難治性哮喘的研究新進展

盧春亞　張國俊

(鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學一科　河南 鄭州　450052)

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·綜述·

難治性哮喘的研究新進展

盧春亞張國俊

(鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學一科河南 鄭州450052)

【關鍵詞】難治性哮喘；發病機制；治療

支氣管哮喘是一種異質性疾病，其主要特征是慢性氣道炎癥，作為一種常見慢性呼吸道疾病，哮喘已成為全球性的健康難題。隨著對哮喘的認識和以吸入型糖皮質激素(ICS)、長效β受體激動劑(LABA)為主的吸入治療在臨床的應用，大部分哮喘患者的癥狀均能得到控制，但不容忽視的是約占哮喘患者5%的難治性哮喘的存在，有文獻報道近年來其發病率較前降低，但其急診就醫率、住院率及治療費用均較輕、中度哮喘明顯增加[1]。本文對近年來難治性哮喘的定義、發病機制、臨床特征及治療等方面的最新進展進行歸納綜述，以期提高臨床醫師對難治性哮喘的診斷及處理水平。

1難治性哮喘的定義

目前對于難治性哮喘的定義，國內外標準并不完全統一。難治性哮喘與重度哮喘的定義常常存在混淆或交叉性。2010年難治性哮喘診斷及處理專家共識(簡稱《共識》)中將難治性哮喘定義為采用兩種或更多種的控制藥物(包括ICS和LABA)，規范治療至少6個月仍不能達到良好控制的哮喘[2]。2014年GINA指南對難治性哮喘定義為在保證用藥依從性的基礎上，除外誘發加重因素和其他疾病情況下采用第4級治療方案(即≥2種控制性藥物)治療仍不能達到理想控制的哮喘。但是GINA對診斷難治性哮喘的治療療程沒有進行說明。2014年ERS/ATS工作組制訂了重度哮喘(≥6歲)的定義：在過去1 a內需要GINA 4～5級治療方案或全身應用激素以防止變成未控制哮喘，或在上述治療下仍表現為未控制哮喘，且需滿足上述治療時間≥50%[3]。由此可見，難治性哮喘定義核心是強調其臨床治療反應差，同時，難治性哮喘與重癥哮喘定義上存在交叉性，上述定義主要是針對其對臨床治療反應程度的定義。

2難治性哮喘的發病機制

難治性哮喘的發病機制復雜，糖皮質激素抵抗、氣道炎癥、氣道重構、微生物感染、上氣道病變等原因可能在難治性哮喘的發生中起到一定作用。

2.1糖皮質激素抵抗支氣管哮喘的基本特征為氣道炎癥及氣道高反應性，糖皮質激素的抗炎、抗過敏作用使其成為哮喘的基礎治療藥物。難治性哮喘定義突出對臨床藥物治療反應差，激素抵抗被認為是難治性哮喘的重要發病機制之一。目前的研究顯示激素抵抗包含眾多分子機制，由多種細胞因子及傳導通路參與，有學者認為信號傳導通路異常導致氣道平滑肌細胞對糖皮質激素敏感性降低為難治性哮喘患者糖皮質激素抵抗的主要原因[4]。朱瑩然等[5]認為，激素抵抗還可能與轉錄因子過度活化、調節性T細胞的水平變化、P糖蛋白表達增多、巨噬細胞游走抑制因子的存在等多種因素相關。但激素抵抗的具體機制復雜，還需更多的研究。

2.2氣道炎癥及氣道重塑氣道炎癥反應與多種細胞因子相關。部分研究表明，在難治性哮喘中，Th1/Th2失衡與氣道持續炎癥、氣道重塑相關聯，并發揮重要作用[6]。TNF-α在難治性哮喘中較輕中度哮喘表達水平升高，且其水平與嗜酸性粒細胞數量及肺功能有相關性，可能增加了難治性哮喘患者的治療難度[7]。在難治性哮喘患者的氣道內還發現有更多的中性粒細胞浸潤。氣管壁水腫、新生血管形成、炎細胞浸潤、基底膜增厚、平滑肌細胞增生、腺體肥大等均可引起氣道重塑。Royce等[8]認為氣道上皮細胞反復損傷及修復在氣道重塑中起到了重要作用，且存在多種細胞因子參與，氣道可因此狹窄，并出現不完全可逆的氣流受限，使哮喘患者對臨床治療反應減弱。

2.3細菌定植、感染有文獻報道，兒童時期氣道細菌定植是哮喘發生的危險因素之一，哮喘患者和非哮喘患者的肺內微生物組成不同，且有些差異可能導致了哮喘嚴重程度、對激素反應的不同[9]。氣道菌群可通過直接作用于難治性哮喘患者氣道黏膜引起氣道高反應性，亦或影響糖皮質激素的代謝途徑進而影響應用糖皮質激治療的效果，從而在其發生中起到關鍵作用[10]。

2.4環境因素及并存疾病在難治性哮喘的診斷及可能的危險因素中，亦應注意到并盡可能糾正、避免可能觸發哮喘加重的因素，包括職業因素、變應原、藥物(非甾體藥物、β受體阻滯藥等)、吸煙、相關疾病(肥胖、胃食管反流病、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、鼻竇炎等)、應激等因素[11-12]。有學者認為，在難治性哮喘的診斷及治療過程中，耳鼻喉科專科醫師的參與是很有必要的[13]。

2.5精神心理因素不良的心理因素是哮喘急性發作及降低臨床療效的重要原因之一。有研究表明哮喘患者常因反復發作的胸悶、喘息或咳嗽等癥狀合并緊張、焦慮、抑郁等負性情緒[14]，同時存在心理異常問題的患者哮喘的嚴重程度更高，部分文獻表明哮喘的發生與先前存在的精神心理異常存在相關性[15]，這表明哮喘的發作與精神因素相關且二者相互影響，良好的心理狀態有助于哮喘的控制。

2.6患者依從性依從性差及吸入裝置的不正確使用是哮喘未得到控制的兩個最常見的原因[16-17]。而這部分患者并不屬于難治性哮喘范疇，所以詳細分析判斷所有難控制哮喘患者的依從性如何及吸入器的使用方法與否非常重要。有研究表明，通過施加一系列促進患者依從性的綜合干預措施可提高哮喘患者的依從性及健康預后[18]。

3難治性哮喘的臨床特征

因支氣管哮喘是一種異質性疾病，目前依據哮喘不同的統計學特征、臨床表現、病理生理學特征可將哮喘分為不同的表型，包括過敏表型、非過敏表型、遲發性表型、持續氣流受限表型、肥胖表型等[19]。雖然在部分重癥患者中根據哮喘不同表型可采取一些針對性治療措施，但目前為止，并沒有研究發現哮喘的病理特征與臨床表現、治療反應的相關性。《共識》認為，難治性哮喘可分為3種不同的臨床表現類型，即激素依賴性/抵抗性哮喘、脆性哮喘、致死性哮喘[2]。

4難治性哮喘的治療

目前難治性哮喘的治療方法有以吸入激素為主的常規聯合治療、抗IgE單克隆抗體治療、腫瘤壞死因子受體拮抗劑(TNFα)及其他生物制劑治療、免疫抑制劑治療、支氣管熱成形術、大環內酯類藥物、利多卡因、硫酸鎂等藥物治療。

4.1以吸入激素為主的聯合治療難治性哮喘患者常需要同時應用大劑量ICS、LABA、茶堿緩釋片、白三烯調節劑等藥物進行綜合治療，短效β受體激動劑應作為按需使用藥物，但哮喘往往得不到良好控制[20]。對于慢性未控制和急性加重的患者、雖給予大劑量ICS維持治療仍有頻繁發作的哮喘患者常需給予口服或靜脈應用糖皮質激素，推薦潑尼松片30～40 mg/d[2]。

4.2抗IgE單克隆抗體抗IgE單體(奧馬珠單抗)可阻斷游離IgE與其效應細胞表面受體的結合，是一種重組鼠抗人的單克隆抗體[21]。多項研究表明奧馬珠單抗治療可以顯著改善血清IgE明顯增加的重度哮喘患者的癥狀，減少激素用量、急性加重次數及住院率[22]。抗IgE單體在2006年被明確寫入GINA指南，可作為難治性哮喘的治療方法之一。但該藥在總IgE正常的患者中使用未見明顯療效，而且該藥價格昂貴，臨床應用時間較短，其安全性及遠期療效還有待進一步驗證。

4.3其他生物制劑已有Ⅲ期臨床試驗證實抗IL-5單克隆抗體可有效降低痰液及血液中的嗜酸粒細胞數目并抑制其炎癥反應，降低哮喘發作次數，減少口服激素用量[23]；TNF-α是一種多功能的炎癥因子，它在維持氣道的高反應性及促進中性粒細胞的抗炎反應中起一定的作用，在哮喘患者中TNF-α及其受體水平均升高[24]，研究表明TNF-α抑制劑治療可減少哮喘急性加重[25]。但其安全性尚需長期觀察，在臨床上的應用尚有一定的爭論。目前尚有一些新療法在研究中，如IL-4R拮抗劑、內皮素1拮抗劑、血管細胞黏附因子拮抗劑等。該類藥物應用前提均是氣道炎癥反應的病理生理學基礎及血清中炎性介質標志物水平檢測，雖具有良好的應用前景，但臨床應用仍應具有批判性，其安全性及有效性仍需進行大規模的臨床試驗來驗證[26]。

4.4免疫抑制劑免疫抑制劑(如環孢素A、甲氨蝶呤)等可以干擾T細胞的傳遞通道，抑制其功能，并對嗜酸性粒細胞、肥大細胞、中性粒細胞、單核巨噬細胞等免疫效應細胞有較強抑制作用，對于哮喘癥狀的控制和生活質量的提高有效[27]。但由于缺乏嚴謹的大規模隨機對照試驗，免疫抑制劑的療效和安全性仍存在質疑，一般不作為常規治療方式。

4.5大環內酯類抗生素有臨床試驗提示，大環內酯類抗生素(阿奇霉素、克拉霉素等)可降低難治性哮喘患者的氣道炎癥[28]。一項隨機對照試驗驗表明克拉霉素能夠降低吸煙暴露小鼠的氣道炎癥反應[29]，該試驗結果可能為吸煙或既往吸煙的難治性哮喘患者應用克拉霉素提供依據。

4.6支氣管熱成形術(bronchial thermoplasty，BT)支氣管熱成形術是一種支氣管鏡下治療手段，通過射頻消融氣道平滑肌來治療難治性哮喘。前文提到，氣道平滑肌在氣道重塑的發生發展中起重要作用，研究顯示，通過BT治療的哮喘患者氣道內平滑肌數量較前減少，氣道反應性亦有下降，該治療可改善第一秒用力呼氣容積和最大呼氣流量，以及改善患者無癥狀天數百分比、癥狀的嚴重程度和哮喘生活質量問卷調查[30]。BT的遠期療效及安全性已逐漸得到肯定[31]。隨著BT技術的成熟，預期其在難治性哮喘患者氣道重塑的治療方面具有良好的應用前景。

4.7其他治療方法關于“利多卡因、硫酸鎂、多巴胺、硝酸甘油”等藥物及無創通氣技術治療難治性哮喘的臨床研究亦有不少文章發表[32-33]，雖然有大部分研究均得出了應用其方法治療難治性哮喘可使患者獲益的結果，且不良反應輕微，但這些非常規的治療研究方法的有效性循證醫學證據并不充分，尚有待進一步研究證實。

5小結與展望

難治性哮喘雖然發病率較低，但其臨床治療難度大，住院率及病死率高，住院費用高，值得臨床醫師及研究人員關注。難治性哮喘的定義及表型研究還需要深入的研究，哮喘是一種異質性疾病，尤其對難治性哮喘，其治療更需盡量個體化，在常規聯合治療的基礎上，新型治療手段如支氣管熱成形術、抗IgE單克隆抗體等應用已逐漸增多且獲得較好的臨床療效，但對于這一難治性疾病的機制及治療手段的研究仍任重而道遠，更明確的病因研究及對因治療方法仍需探索。

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(收稿日期：2015-10-28)

【中圖分類號】R 562.2

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.033