活血化瘀類中藥注射液治療中、重型顱腦損傷患者的系統評價

劉培鳳， 劉啟華， 凌江紅， Akarayosapong Pichamon， 李東鑫

（廣西醫科大學第一附屬醫院中醫科，廣西南寧530021）

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活血化瘀類中藥注射液治療中、重型顱腦損傷患者的系統評價

劉培鳳， 劉啟華*， 凌江紅*， Akarayosapong Pichamon， 李東鑫

（廣西醫科大學第一附屬醫院中醫科，廣西南寧530021）

摘要：目的 系統評價活血化瘀類中藥注射液治療中、重型顱腦損傷患者的療效和安全性。方法 計算機檢索CENTRAL、PubMed、EMBASE、CBM、VIP、CNKI、萬方數據庫和ISIProceedings、ICTRP、ChiCTR中相關的隨機對照試驗，檢索時間從建庫至2014年10月1日。采用Cochrane系統評價方法進行資料提取及質量評價，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，并采用GRADEprofi1er3.6軟件基于GRADE系統對證據質量進行評級。結果 共納入25篇隨機對照試驗（RCT），1 518名試驗者。Meta分析結果顯示，與單純西藥相比，加用活血化瘀類中藥注射液可降低患者病死率（OR=0.47，95％CI［0.33，0.65］，P＜0.000 1），提高有效生存率（RR=1.36，95％CI［1.01，1.82］，P= 0.04）及患者格拉斯哥昏迷量表（GCS），而且隨著治療時間的延長，患者GCS提高更明顯（治療后1周，MD= 1.82，95％CI［1.15，2.49］，P＜0.000 01。治療后2周，MD=1.88，95％CI［1.21，2.55］，P＜0.000 01），且并未增加不良反應的發生率（皮膚過敏反應，OR=1.26，95％CI［0.33，4.76］，P=0.74。肝腎功能異常，OR=0.32，95％CI［0.03，3.18］，P=0.33。消化道潰瘍出血，OR=12.71，95％CI［0.68，237.40］，P=0.09）。基于GRADE系統，各結局指標的證據治療從“極低質量”至“低質量”，推薦等級為弱推薦。結論 現有資料表明，在西醫常規治療基礎上加用活血化瘀類中藥注射液能提高中、重型顱腦損傷患者的療效，但由于現有RCT的質量普遍偏低，故該結論需更多高質量的RCT進一步論證。

關鍵詞：活血化瘀；中藥注射液；顱腦損傷；系統評價

凌江紅（1969—），女，博士，主任醫師，從事中西醫結合治療腦病的研究。Te1：（0771）5356515，E-mai1：1ing- jianghong@hotmai1.com

Herb injections for promoting blood circulation and removing blood stasis in moderate and severe traumatic brain injury patients：a systematic review

LIU Pei-feng， LIU Qi-hua*， LING Jiang-hong*， AKARAYOSAPONG Pichamon， LIDong-xin
（Department of Traditional Chinese Medicine，The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 53OO21，China）

KEY WORDS：promoting b1ood circu1ation and removing b1ood stasis；herb injections；brain injury；systematic review

顱腦損傷（Traumatic brain injury，TBI）是一種由外力作用引起的腦功能或腦病理改變的疾病［1］。臨床上常根據格拉斯哥昏迷量表（G1asgow Coma Sca1e，GCS）或傷情輕重分為輕、中、重型顱腦損傷，其中中、重型顱腦損傷是指患者GCS≤12分，或伴有腦挫裂傷、顱內血腫、顱骨骨折、蛛網膜下腔出血、腦干損傷以及神經系統陽性體征等［2］，分別占顱腦損傷比例的18.1％和20％［3］。顱腦損傷后患者常遭受外力直接作用于頭部所致的原發性腦損害及其所引起的病理生理改變所致的繼發性腦損害［4］，在我國病死率達10.8％［3］。據世界衛生組織預測，至2020年，顱腦損傷及交通事故將成為全球疾病和傷害的第三大原因，而在顱腦損傷患者中，又以勞動適齡人口居多，男性明顯多于女性［3］，對家庭及社會造成很大的負擔。

在祖國傳統醫學，中、重型顱腦損傷屬“頭部損傷”、“頭部內傷”等范疇，明代陳實功在《外科正宗.卷之四》指出：“且如從高墜墮而未經損破皮肉者，必有瘀血流注臟腑，人必昏沉不省，二便必難”。清代吳謙等所著《醫宗金鑒.正骨心法要旨》中也有相關論述，如囟骨傷，“若肉破血流不止，骨陷筋翻，必損腦髓，身軟屈手筋強，氣息無聲，則危篤難醫。”玉梁骨傷，“若傷重內連腦髓，及傷靈明，必昏沉不省人事，不進飲食，若再平素氣血皆虛，必為不治之證。”顛頂骨傷，“如頂骨塌陷，驚動腦髓，七竅出血，身挺僵厥，昏悶全無知覺者，不治。”皆指出了顱腦損傷的一般特點及其復雜難愈性。

目前中、重型顱腦損傷的治療重點是中止原發性腦損害并防治繼發性腦損害，包括手術治療、病情監測、降低顱內壓、營養神經、防止并發癥、營養支持、康復治療等［5］。

中醫認為顱腦損傷與瘀血密切相關，《靈樞.賊風》有所云：“若有所墮墜，惡血在內而不去”，明代繆希雍在《神農本草經疏.雜癥門》中也論述到：“或登高墜下……皆致蓄血”，活血化瘀為主治療顱腦損傷尤其是中、重型顱腦損傷為歷代醫家所認同，而目前上市的標準化生產的活血化瘀類中藥注射液具有減少消化道癥狀、療效快、貯藏及使用方便等特點，被越來越多的應用到臨床中，但其療效及安全性尚無明確報道。本研究旨在采用Cochrane系統評價方法評價活血化瘀類中藥注射液治療中、重型顱腦損傷患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 所有隨機對照試驗（Randomized contro11ed tria1s，RCTs），不限語言、發表時間、發表狀態及盲法的使用。

1.1.2 研究對象 符合臨床診斷標準的中、重型顱腦損傷患者，不限性別、年齡、種族，排除合并其他組織器官嚴重受損患者及既往有神經系統疾病的患者。

1.1.3 干預措施 對照組予西醫常規治療，試驗組在對照組的基礎上加用活血化瘀類中藥注射液或單純使用活血化瘀類中藥注射液治療，但對照組中聯合使用任何中醫治療方法的予以排除。

1.1.4 結局測量指標 主要結局指標為病死率，以末次隨訪時間計算（病死率：從觀察之日起至隨訪截止之日止某組死亡病人數與該組觀察病人總數之比）。

次要結局指標：有效生存率及治療后1周、2周的GCS變化。治療后3～6個月采用格拉斯哥結局量表（G1asgow outcome sca1e，GOS）或擴展格拉斯哥結局量表（G1asgow outcome sca1e extended，GOSE）進行預后評估（分為死亡、植物狀態、重度殘疾、中度殘疾、恢復良好）［6］，國際上將中度殘疾和恢復良好定義為有利結局指標［4］，本研究將其描述為有效生存（有效生存率：從觀察之日起至隨訪截止之日止某組有效生存病人數與該組觀察病人總數之比）。GCS評分參照國際公認標準進行［7］。

安全性指標：用藥后不良反應，如過敏反應、肝腎功能損害、消化道出血等。

1.2 檢索策略 計算機檢索CENTRAL（2014年第4期）、PubMed（1966～2014.10）、EMBASE（1980 ～2014.10）、CBM（1978～2014.10）、VIP（1989～2014.10）、CNKI（1979～2014.10）、萬方數據庫（1990～2014.10）。RCT檢索式參照Cochrane高敏感檢索策略制定，英文數據庫以brain injury、brain edema、brain ischemia、head injury、diffuse axona1 injury、craniocerebra1 trauma、cerebrovascu1ar trauma、promoting b1ood circu1ation、removing b1ood stasis、activating b1ood circu1ation、expe11ing b1ood stasis、Drugs，Chinese Herba1為主要檢索詞，中文數據庫以顱腦損傷、顱腦外傷、顱內血腫、顱腦創傷、腦挫裂傷、彌漫性軸索損傷、活血、祛瘀、化瘀、隨機、對照為主要檢索詞。此外，將手工檢索納入文獻的參考文獻，檢索ISIProceedings獲取相關會議摘要，檢索ICTRP、ChiCTR去尋找進行中或已完成但未發表的臨床試驗。

1.3 文獻篩選 由兩名評價者獨立完成。瀏覽所獲取的研究的標題與摘要，排除明顯不符合納入標準的研究，對可能納入的研究閱讀全文后決定取舍并記錄取舍原因，對有分歧的研究予補充相關資料，必要時與第三方討論后決定取舍。

1.4 資料提取 由兩名評價者獨立完成。提取的資料包括文章發表信息、研究設計類型、觀察對象的基線資料、干預措施、結局測量指標、結果及所采用的分析方法、隨機序列的產生、分配隱蔽的方法、盲法的實施措施、脫落失訪人數等。

1.5 質量評價 由兩名評價者獨立完成。參照Cochrane協作網偏倚風險評估標準，對納入的研究進行質量評價［8］。評價的內容包括7個方面：（1）隨機序列的產生；（2）分配隱藏；（3）對受試者與實施者的盲法；（4）對結果測量者的盲法；（5）結果數據的不完整性；（6）選擇性報道；（7）其他偏倚。將每項評估結果分為“低風險”、“不清楚”、“高風險”三類，對有分歧的研究與第三方討論后作出評價。

1.6 資料分析 采用Cochrane協作網提供的Rev-Man 5.3統計軟件進行資料分析。計數資料效應量采用RR（事件發生率大于20％）或OR（事件發生率為1％～20％）及95％可信區間描述，計量資料效應量采用MD（測量方法或單位相同）或SMD（測量方法或單位不同）及95％可信區間描述。

用X2檢驗判斷研究結果間的統計學異質性（P＜0.1表示存在異質性），用I2判斷異質性的大小（I2＞50％說明存在明顯異質性），若主要結局指標存在明顯異質性，采用亞組分析探索異質性的來源。

當納入研究大于10個時，采用漏斗圖檢驗發表偏倚。

合并效應量時，根據I2大小決定所采用的統計學模型（I2＞0，采用隨機效應模型），對不能進行合并的數據采用描述性分析。

采用敏感性分析，檢驗結果的可靠性。敏感性分析方法包括（1）比較兩種統計學模型之間結果的差異；（2）排除大權重的研究后與原結果比較；（3）排除低質量的研究后與原結果比較。如結果未發生逆轉，說明合并效應量的結果相對可靠。

1.7 證據質量評級 采用GRADEprofi1er3.6軟件基于GRADE系統［9］對證據質量進行評級，將證據質量分為高質量、中等質量、低質量、極低質量四個等級，并根據證據質量等級將推薦強度分為強推薦、弱推薦兩個等級。

2 結果

2.1 檢索結果及納入研究的特征 共檢索出6 067篇研究，經閱讀標題和摘要后排除5 998篇，76篇研究進行全文閱讀，排除因研究對象、干預措施等不符合納入標準的研究37篇，39篇研究進行定性分析，其中5篇為重復性研究，9篇為非真正RCT研究，最終納入25篇研究進行Mata分析。檢索結果見圖1，所納入研究的特征見表1。

2.2 納入研究的質量評價 見表2及圖2。

2.2.1 隨機方法 所納入的25篇研究均提及采用了隨機方法分組，但僅劉2007［10］、史2014［12］、張2009［23］、艾2004［26］、袁2008［27］報道了具體的隨機方法，其中，劉2007［10］、張2009［23］、艾2004［26］為隨機數字表產生隨機序列；史2014［12］、袁2008［27］為計算機產生隨機序列；但劉2007［10］與劉2007［35］為重復性發表的研究，而后者所描述的方法為按照就診順序產生，兩者相互驗證，可認為存在隨機序列所致的選擇偏倚。另外，所納入的25個研究均未提及分配隱藏。

2.2.2 盲法 所納入的25篇研究僅史2014［12］使用了雙盲，但王2003［17］采用了模擬劑治療，可認為兩個研究的實施偏倚較小。

圖1　檢索流程圖Fig.1 Searching flow chart

表1　納入研究的特征Tab.1 Characteristics of included studies

2.2.3 結果數據的不完整性 納入的25篇研究均未提及失訪、脫落等情況，康2013［13］報道了1例試驗組患者因過敏反應而停藥，但未提及停藥后是否采用意向性（ITT）分析或符合方案集病人（PP）分析。宋2010［33］僅使用22例樣本，其樣本量過小且未提及計算樣本量的方法，無預留樣本量，可認為其存在不完整數據的偏倚。

2.2.4 選擇性報道 張2008［14］的治療療程為10 d，但觀察指標是14 d的結果，潘2013［24］的圖表結果與描述的結果不符的現象，可認為存在選擇性報道偏倚。

2.2.5 其他偏倚來源 所納入的25篇研究均未發現其他偏倚來源。

表2　納入研究的質量評價Tab.2 Quality assessments of included studies

圖2　納入研究的質量評價Fig.2 Quality assessments of included studies

2.3 療效分析

2.3.1 主要結局指標 病死率：13篇研究［10-22］報道了病死人數，經計算事件發生率在1％～20％之間，故采用OR描述效應量大小；經分析未發現統計學異質性（P=0.84，I2=0），故采用固定效應模型合并效應量；森林圖顯示（圖3），活血化瘀類中藥注射液組與西藥組病死率比較，差異有統計學意義（OR=0.47，95％CI［0.33，0.65］，P＜0.000 1），聯合活血化瘀類中藥注射液治療中重型顱腦損傷可降低病死率。分別排除各項研究進行敏感性分析，結果數據未發生逆轉，說明合并效應量后的結果相對穩定。行漏斗圖進行發表偏倚分析，13篇研究未發現明顯發表偏倚（圖4）。

圖3　中藥注射液組與西藥組病死率比較的森林圖Fig.3 Forest plot ofmortalities for Chinesemedicine injection group versuswestern medicine group

圖4　病死率納入研究發表偏倚漏斗圖Fig.4 Funnel plot for publication bias of mortality outcomes of included studies

圖5　中藥注射液組與西藥組有效生存率比較的森林圖Fig.5 Forest p lot of effective survival rates for Chinesemedicine injection group versus western medicine group

2.3.2 次要結局指標 有效生存率：5篇研究［11，17，20-22］報道了GOS分級評定，經計算，事件發生率＞20％，故采用RR描述效應量大小；經分析，存在明顯的統計學異質性（P=0.01，I2= 68％），故采用隨機效應模型合并效應量。森林圖（圖5）顯示，活血化瘀類中藥注射液組與西藥組有效生存率比較，差異有統計學意義（RR=1.36，95％CI［1.01，1.82］，P=0.04），聯合活血化瘀類中藥注射液治療中、重型顱腦損傷患者的有效生存率優于單純西藥治療。經敏感性分析，合并效應量的結果相對穩定。

GCS：有7篇研究［10，23-28］報道了治療后1周的GCS變化，8篇研究［10，25-27，29-32］報道了治療后2周的GCS變化，兩者均存在統計學異質性，治療后1周的異質性檢驗結果為（P=0.10，I2=43％），治療后2周的異質性檢驗結果為（P=0.002，I2= 70％），故采用隨機效應模型合并效應量。森林圖顯示（圖6、圖7），活血化瘀類中藥注射液組與西藥組治療后1周及治療后2周的GCS變化比較差異均有差異有統計學意義，治療后1周的結果顯示MD=1.82，95％CI［1.15，2.49］（P＜0.000 01），而治療后2周的結果顯示MD=1.88，95％CI［1.21，2.55］（P＜0.000 01），聯合活血化瘀類中藥注射液治療中、重型顱腦損傷患者1周及2周的GCS變化均優于單純使用西藥治療，且隨著治療時間的延長療效進一步提高。經敏感性分析，合并效應量結果相對穩定。

圖6　中藥注射液組與西藥組治療后1周GCS比較的森林圖Fig.6 Forest p lot of GCS after one-week treatment for herb injection group versus western medicine group

圖7　中藥注射液組與西藥組治療后2周GCS比較的森林圖Fig.7 Forest plot of GCS after two-week treatment for herb injection group versuswestern medicine group

2.3.3 安全性指標 有3篇研究［13，33-34］報道了皮膚過敏現象，1篇研究［34］報道了肝腎功能異常，1篇研究［18］報道了消化道潰瘍出血。經比較，活血化瘀類中藥注射液組與西藥組引起皮膚過敏反應、肝腎功能異常及消化道潰瘍出血的差異均無統計學意義（皮膚過敏反應：OR=1.26，95％CI ［0.33，4.76］，P=0.74；肝腎功能異常：OR= 0.32，95％CI［0.03，3.18］，P=0.33；消化道潰瘍出血：OR=12.71，95％CI［0.68，237.40］，P =0.09）。聯合活血化瘀類中藥注射液治療中、重型顱腦損傷患者不會增加不良反應的發生率。行敏感性分析，合并的結果相對穩定。

2.4 證據質量評級 采用GRADEprofi1er 3.6軟件，基于GRADE系統對證據質量進行評級。結果顯示，病死率、有效生存率、治療后1周GCS、治療后2周GCS及皮膚過敏的證據質量等級均呈現極低質量，肝腎功能異常及消化性潰瘍出血的證據質量等級為低質量。

3 討論

3.1 療效匯總 本系統評價表明，聯合活血化瘀類中藥注射液治療中、重型顱腦損傷可降低病死率，提高有效生存率，提高患者GCS，并隨著治療時間的延長，對GCS的提高更明顯。此外，其引起皮膚過敏反應、肝腎功能異常及消化道潰瘍出血的不良反應的發生率與西藥類似，并未增加不良反應的發生率。

3.2 證據質量 本系統評價共納入25篇RCT，共計1 518名試驗者，所有RCT均為西藥聯合活血化瘀類中藥注射液對比單純西藥治療中、重型顱腦損傷患者。從表2及圖2可以看出，各納入研究的質量普遍偏低，方法學報道多不清楚。本研究對超過10個納入研究的結局指標采用了漏斗圖檢驗發表偏倚，未發現明顯的發表偏倚。各結局指標均進行了敏感性分析來驗證合并效應量結果的穩定性，結果數據未發生逆轉，合并效應量后的結果相對穩定。此外，本研究采用GRADE系統對各結局指標的證據質量進行評級，從表3證據質量概要表可以看出，各結局指標的證據質量從“極低質量”到“低質量”不等，推薦等級為弱推薦，這與納入研究的普遍低質量有關。

3.3 本系統評價的潛在偏倚 本系統評價嚴格遵循Cochrane系統評價方法，對文獻的檢索、篩選、資料提取及分析均進行了嚴格的質量控制，并且采用GRADE系統進行證據質量分級，但由于試驗報告的簡短，一些重要信息我們無法獲取，各研究的質量普遍偏低，這可能對本系統評價的結果產生一定的偏差。

4 結論

在西醫常規治療基礎上聯合活血化瘀類中藥注射液能提高中、重型顱腦損傷患者的療效，但由于現有RCT的質量普遍偏低，故該結論需更多高質量的RCT進一步論證。建議臨床工作者應采用中醫藥領域的CONSORT聲明［36］開展、報告更科學規范的高質量RCT研究。

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*通信作者：劉啟華（1979—），男，碩士，主治醫師，從事中西醫結合治療腦病的研究。Te1：（0771）5356513，E-mai1：1qh819@163.com

作者簡介：劉培鳳（1988—），女，碩士生，從事中西醫結合治療腦病的臨床研究。Te1：13481084962，E-mai1：peifeng.1iu @ hotmai1.com

基金項目：廣西壯族自治區衛生廳中醫藥科技專項基金（GZKZ10-106）；廣西壯族自治區科技研究計劃課題（桂科攻1298003-3-4）；廣西衛生廳自籌經費科研課題（Z2012116）

收稿日期：2014-12-24

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.008

中圖分類號：R287

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）01-0038-09