質子泵抑制劑不同給藥方式對消化道潰瘍出血病人預后影響的Meta分析

姬曉艷，朱文霞，謝　陵

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質子泵抑制劑不同給藥方式對消化道潰瘍出血病人預后影響的Meta分析

姬曉艷，朱文霞，謝陵

摘要：[目的]系統評價質子泵抑制劑不同給藥方式對消化道潰瘍出血病人預后的影響，以期為消化道潰瘍出血病人質子泵抑制劑給藥方式的選擇提供證據。[方法]計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，檢索時限定為建庫至2015年3月，收集有關質子泵抑制劑不同給藥方式對消化道潰瘍所致出血病人治療效果的隨機對照試驗(RCT)。采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。[結果]最終納入7項RCT，共計927例病人。靜脈給藥法與口服給藥法術后15 d、30 d再出血發生率未見明顯差異[RR=1.01，95%CI(0.66，1.54)，P=0.98]，總輸血量、術后死亡率、住院天數亦均未見明顯差異(P分別為0.78，0.73，0.19)。[結論]在術后30 d再出血發生率、死亡率及住院天數方面，口服質子泵抑制劑可達到與靜脈注射同樣的效果。但因口服質子泵抑制劑簡單易行，并在一定程度上節約醫療成本，故口服給藥法在臨床應用中占有一定優勢。

關鍵詞：質子泵抑制劑；消化道潰瘍出血；內鏡治療；口服；靜脈注射；給藥方式；Meta分析

Meta-analysis of influence of proton pump inhibitors in different delivery ways on prognosis of patients with peptic ulcer bleeding

Ji Xiaoyan,Zhu Wenxia,Xie Ling

(The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Xinjiang 830011 China)

Abstractobjective:To systematically evaluate the influence of proton pump inhibitors in different drug-delivery ways on the prognosis of patients with peptic ulcer bleeding,in order to provide evidences for the choice of proton pump inhibitors in drug-delivery way of patients with peptic ulcer bleeding.Methods:It searched the PubMed,EMBASE,Cochrane Library,CNKI,Wanfang Data，Chinese biomedical literature database(CBM),the retrieval defined for the database to March 2015.A randomized controlled trial(RCT) was collected on the effect of proton pump inhibitors in different delivery ways on the prognosis of patients with peptic ulcer bleeding.The RevMan5.3 software was used to carry out the Meta analysis.Results: There was no significant difference in the incidence of re-bleeding after 15 days and 30 days in intravenous injection and oral administration[RR=1.01，95%CI(0.66，1.54)，P=0.98].The total amount of blood transfusion,postoperative mortality and hospitalization also had no significant difference(P=0.78,0.73,0.19).Conclusion:In terms of incidence of re-bleeding on postoperative 30 days.mortality and length of stay in hospital,the effect of oral administration of proton pump inhibitor was similar to that of intravenous injection.But the oral adminitration of proton pump inhibitor was simple and easy to implement,and to a certain extent,it could save the medical cost.Therefore,the oral administration method had certain advantages in clinical application.

Key wordsproton pump inhibitors;peptic ulcer bleeding;endoscopic therapy;oral administration;intravenous injection;drug-delivery way;Meta-analysis

消化道出血是臨床常見的急癥之一，消化道潰瘍、腫瘤、應激、外傷等均可導致消化道出血。而消化道潰瘍則是引起消化道出血最常見的原因之一，約有50%的消化道出血是由消化道潰瘍所致[1-2]。內鏡止血是治療消化道潰瘍所致出血的有效治療方式之一。研究顯示，內鏡止血可顯著降低病人再出血率及死亡率[3-5]。然而，胃酸可影響血凝塊的形成，增加病人再出血的風險[6]。因此，內鏡止血后控制胃酸形成亦是降低再出血發生的關鍵治療措施。臨床采用多種藥物抑制胃酸形成，質子泵抑制劑(PPI)則是臨床常用藥物之一。臨床上多采用靜脈注射的方式進行干預，大量研究已經證實，靜脈注射法具有良好的抑酸作用[7-9]。近期研究顯示，口服質子泵抑制劑可能具有相同的抑酸效果[10]。但兩種給藥方式的有效性尚待評估。本研究通過評價兩種不同給藥方式對消化道潰瘍出血病人預后的影響，以期為消化道潰瘍出血病人給藥方式的選擇提供證據。

1資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型以中文、英文發表的平行隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2研究對象內鏡止血后采用質子泵抑制劑治療消化道潰瘍所致出血的病人。

1.1.3干預措施試驗組病人通過靜脈注射質子泵抑制劑，對照組病人口服質子泵抑制劑。

1.1.4結局指標①再出血發生率；②總輸血量；③死亡率；④住院天數。

1.1.5排除標準①隨機交叉對照試驗；②重復發表或結果報告不全的文獻；③學位論文、會議論文等；④未采用內鏡止血的病人；⑤癌癥、應激等原因所致消化道出血的病人。

1.2檢索策略計算機檢索以下數據庫，英文數據庫包括PubMed、EMbase、The Cochrane Library(2015年第3期)；中文數據庫包括中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。收集有關質子泵抑制劑不同給藥方式對消化道潰瘍所致出血病人治療效果的RCT。所有數據庫檢索時限均定義為建庫至2015年3月。按照主題詞聯合自由詞的檢索方式詳細制定檢索策略。英文檢索詞包括：proton pump inhibitor，PPI，gastrointestinal hemorrhage，randomized controlled trial等，中文檢索詞包括質子泵抑制劑、消化道潰瘍、隨機對照試驗等。

1.3文獻篩選、資料提取與方法學質量評價由2位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。應用提前制定的資料提取表進行資料提取。提取內容主要包括：①一般資料，包括文題、作者姓名、發表日期；②研究特征，包括試驗組與對照組例數、藥物種類、給藥方式等；③觀察指標，包括各時點再出血發生率、輸血量、住院天數、死亡率。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0[11]推薦的RCT偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。

1.4統計學分析采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)或比值比(OR)作為效應量，計量資料采用均方差(MD)或標準化均方差(SMD)作為效應量，并以各效應量及其95%可信區間表示合并結果。采用χ2檢驗分析各研究結果間是否有統計學異質性，并結合I2定量判斷異質性的大小。若P>0.1且I2<50%，則認為各研究結果間異質性較小，故選擇固定效應模型。若P≤0.1或I2≥50%，則認為各研究結果間存在異質性，需進一步分析產生異質性的原因，對結果進行敏感性分析。若未查找到顯著異質性來源，則采用隨機效應模型。如兩組間異質性過大(I2≥75%)，則采用描述性分析。

2結果

2.1文獻檢索結果根據檢索策略初篩文獻共442篇，去除重復文獻后剩余97篇，閱讀題目及摘要初篩，剩余文獻14篇，閱讀全文復篩，剩余文獻7篇。最終可納入Meta分析文獻為7篇[12-18]，共計927例病人。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1文獻篩選流程及結果

2.2納入研究文獻的基本特征與質量評價(見表1、表2)

表1　納入研究的基本特征

表2　納入研究的方法學質量評價

2.3Meta分析結果

2.3.1再出血發生率所納入7項RCT[12-18]均報告病人術后再出血發生率，其中5項RCT[12-15,18]報告病人30 d再出血發生率，剩余2項RCT[16-17]報告病人15 d再出血發生率，根據時間點進行亞組分析。共計927例病人。異質性檢驗結果顯示，各研究間無異質性(P=0.9，I2=0%)，故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組與對照組術后再出血發生率未見明顯差異[RR=1.01，95%CI(0.66，1.54)，P=0.98]。見圖2。

圖2　兩組病人術后再出血發生率比較的Meta分析結果

2.3.2總輸血量共5項RCT[12-13,16-18]報告病人總輸血量，共計598例病人。異質性檢驗結果顯示，各研究間無明顯異質性(P=0.51，I2=0%)，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組組總輸血量未見明顯差異[SMD=0.02，95%CI(-0.14，0.18)，P=0.78]。見圖3。

圖3　兩組病人總輸血量比較的Meta分析結果

2.3.3死亡率共6項RCT[12-14,16-18]報告病人術后30 d死亡率，共計683例病人。異質性檢驗結果顯示，各研究間無明顯異質性(P=0.86，I2=0%)，固定效應模型Meta分析結果顯示，兩組病人術后30 d死亡率未見明顯差異[OR=0.81，95%CI(0.26，2.57)，P=0.73]。見圖4。

圖4　兩組病人術后30 d死亡率比較的Meta分析結果

2.3.4住院天數共5項RCT[12-13,16-18]報告病人住院天數，共計498例病人。異質性檢驗結果顯示，各研究間異質性較大(P<0.000 01，I2=88%)，對各項研究逐一進行分析，其中一項研究[17]對異質性影響較大，去除該項研究后異質性明顯降低(P=0.39，I2=1%)，對該項研究進行詳細評價后發現，該研究給藥方式為4次/天，與其他研究相比存在明顯異質性，故未納入該項研究。最終納入4項研究[12-13,16,18]，固定效應模型Meta分析結果顯示，試驗組病人住院天數與對照組相比并無明顯差異[MD=-0.24，95%CI(-0.61，0.12)，P=0.19]。見圖5。

圖5　兩組病人住院天數比較的Meta分析結果

3討論

內鏡止血是治療消化道潰瘍出血的有效方式。然而，盡管內鏡止血可在一定程度上降低病人再出血發生率及死亡率，但因胃酸的持續作用，血凝塊易發生脫落，進而引起再出血的可能[19]。大量研究表明，降低病人術后胃酸酸度、提高胃酸pH值，可顯著降低病人內鏡止血后再出血發生率[20-22]。近期研究顯示，靜脈注射質子泵抑制劑可顯著降低術后不良事件發生率，但藥物最佳劑量及給藥途徑尚存在爭議[23-24]。

盡管靜脈注射質子泵抑制劑具有降低術后不良事件發生率的作用，但靜脈注射過程較為復雜，不僅需要開放靜脈通道、專科護士護理，而且多數病人還需住院治療，無形中增加了病人的醫療費用，對極為緊缺的醫療資源同樣造成了不同程度的浪費。因此，臨床研究者試圖采用口服的方式對術后不良事件進行預防。Walker等[25]研究顯示，口服質子泵抑制劑同樣具有令人滿意的生物利用度，藥物于服藥后1 h開始起效，2 h～3 h后血藥濃度達到高峰。相比靜脈注射法而言，口服給藥更為簡單,并可降低人力、物力的花費。Bajaj等[12]于2007年的調查顯示，泮托拉唑靜脈注射液價格高達621美元，而泮托拉唑口服藥價格僅為69美元，其價格遠低于靜脈注射藥物。在給藥方式方面，口服給藥適用于絕大多數病人，與靜脈給藥法相比病人無明顯不適，并可顯著降低護理成本及醫療資源開銷。2011年，Mostaghni等[14]對兩種不同給藥方式的醫療資源花費進行了詳細對比，結果顯示，在護士人力成本方面，住院期間口服給藥組病人花費約為2 300里亞爾(伊朗貨幣單位)，而靜脈給藥組病人花費高達22 850里亞爾，對護理資源帶來了極大的浪費。在住院期間總花費方面，口服給藥組未使用任何醫療器械，而靜脈給藥組醫療器械花費約為17 800里亞爾，在二者達到同樣治療效果的前提下，口服給藥可節約大量的護士人力成本及醫療資源。然而，盡管口服給藥法的生物利用度較高，但對遠期并發癥發生率的影響尚待評估。本研究針對質子泵抑制劑的不同給藥方式進行比較，明確兩種給藥方式對術后并發癥的影響。Meta分析結果顯示，口服給藥組病人術后再出血發生率、總輸血量、死亡率、住院天數等均未見明顯差異(P=0.98，0.78，0.73，0.19)。值得注意的是，Yen等[17]研究采用埃索美拉唑靜脈注射與蘭索拉唑口服給藥進行比較，給藥方式為4次/天，結果顯示口服給藥組病人住院天數較靜脈注射法明顯縮短(P<0.001)。該研究提示大劑量口服給藥可能更有利于縮短住院天數，從而進一步降低病人醫療費用。

本系統評價共納入7項研究，所有研究均采用隨機分組設計，4項研究采用分配隱藏，但所有研究均未詳細描述盲法實施過程，故存在以下局限性：①納入研究較少，研究方法學質量較低，導致結果可靠性欠佳。②各納入研究間質子泵抑制劑使用劑量、給藥方式等不完全一致，可導致臨床異質性的增加。③僅納入已發表文獻，未查詢到相關灰色文獻，故可能存在一定發表偏倚。④因所納入研究原始資料限制，部分數據無法提取或計算，故無法合并數據進行Meta分析，可能導致合并效應量的改變。上述局限性均會對本系統評價的論證強度造成影響，為得到更加可靠的結論，后續研究應當提高設計方案的嚴謹性，適當增加研究樣本量，并延長隨訪時間，評估兩種給藥方式對遠期不良事件發生率的影響。

4小結

在術后30 d再出血發生率、死亡率及住院天數方面，口服質子泵抑制劑可達到與靜脈注射同樣的效果。但因口服藥物簡單易行，并在一定程度上節約醫療成本，故口服給藥法在臨床應用中占有一定優勢。但受原始資料隨訪時間的限制，口服給藥法對術后遠期并發癥的預防效果尚待評估，本研究尚需更多遠期隨訪的高質量臨床研究加以驗證。

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(本文編輯李亞琴)

·聲明·

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護理研究編輯部

(收稿日期：2015-05-28；修回日期：2016-02-23)

中圖分類號：R47

文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-6493.2016.07.010

文章編號：1009-6493(2016)03A-0803-06

作者簡介姬曉艷，主管護師，本科，單位：830011，新疆醫科大學第一附屬醫院；朱文霞、謝陵(通訊作者)單位：830011，新疆醫科大學第一附屬醫院。