培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌的效果觀察

于小云

[摘要] 目的 探討培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效觀察。 方法 選擇我院2012年3月～2015年3月收治的46例晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，所有患者隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組各23例。對(duì)照組采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，觀察組采用培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療。觀察兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 觀察組患者的臨床總有效率78.26%，明顯高于對(duì)照組的69.57%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.39%，明顯低于對(duì)照組的34.78%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 對(duì)晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌采用培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療，臨床療效確切，毒性可以耐受，可提高患者的生存質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 培美曲塞二鈉；順鉑；非鱗非小細(xì)胞肺癌；吉西他濱

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）08-0063-03

肺癌是肺部最常見的惡性腫瘤，具有較高的病死率，而非小細(xì)胞肺癌則占肺癌總數(shù)的 80%。其對(duì)于傳統(tǒng)放化療敏感性較差。很多非小細(xì)胞肺癌患者在確診時(shí)已經(jīng)是晚期，失去了接受手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。培美曲塞二鈉是一種多靶點(diǎn)的抗葉酸代謝藥物，與順鉑聯(lián)合治療非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效與其他第三代新藥療效相當(dāng)，不良反應(yīng)更低。我科自2012年3月～2015年3月采用培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者23例，取得滿意的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院腫瘤科2012年3月～2015年3月收治的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者46例，其中肺腺癌44例，大細(xì)胞肺癌2例，腫瘤分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期18例，患者均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診為晚期非小細(xì)胞肺癌，Karnofsky評(píng)分≥70分。年齡38～66歲，中位年齡52歲，均化療2個(gè)周期以上，最多6個(gè)周期。所有患者隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，各23例。兩組患者在性別、年齡、手術(shù)疾病和文化程度上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究均經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者知情同意。

1.2 給藥方法

觀察組第一次應(yīng)用培美曲塞二鈉7 d內(nèi)肌肉注射維生素B12（河南新鄉(xiāng)華星藥廠，國藥準(zhǔn)字H20003008）1000 μg，以后每3個(gè)周期肌注一次，開始治療7 d內(nèi)至少服用葉酸（北京四聯(lián)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10970079）5 d，每次服用350～1000 μg，本研究給予400 μg，每天1次，一直服用整個(gè)治療周期，在最后1次本品給藥后21 d停服，給予地塞米松（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，H20033553）4 mg，給藥前1 d、當(dāng)日和給藥后1 d連服3 d，每日2次，預(yù)防皮疹的發(fā)生。

觀察組：第 1 天對(duì)患者靜脈注入培美曲塞二鈉（山西振東泰盛制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080249）500 mg/m2，10 min靜脈注射，順鉑（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813）75 mg/m2，分3 d靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期。每2個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

對(duì)照組：第1天、第8天靜脈注入吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030104），按照1000 mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)，順鉑（江蘇豪森藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20040813）按照 75 mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)，21 d為1個(gè)周期。每2個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)分為：①完全緩解（CR）：腫瘤病變部位完全吸收，并且沒有新的病變產(chǎn)生；②部分緩解（PR）：腫瘤病變面積減小程度>30%；③穩(wěn)定（SD）：腫瘤病變面積減小程度<30%，或是增大程度<30%；④進(jìn)展（PD）：腫瘤病變面積增大程度>20%，或是產(chǎn)生新的病變?？傆行蔇CR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療后臨床療效及不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組進(jìn)行臨床總有效率比較，觀察組為78.26%，對(duì)照組為69.57%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

主要為Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。骨髓抑制包括白細(xì)胞減少、血小板減少，其中胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐，肝功能損害及口腔潰瘍。經(jīng)對(duì)癥處理不影響化療，主要不良反應(yīng)見表2。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.39%，明顯低于對(duì)照組的34.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

肺癌是當(dāng)今世界最常見的惡性腫瘤之一，肺癌的發(fā)病率、病死率均居惡性腫瘤第一位[1]，其中80%以上屬于非小細(xì)胞肺癌，其組織學(xué)分類包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌等。鱗狀細(xì)胞癌曾是最常見的非小細(xì)胞肺癌類型，但歷經(jīng)35年演變，目前腺癌已經(jīng)2倍于鱗癌[2]。早期非小細(xì)胞肺癌的治療應(yīng)以手術(shù)為首選，Ⅲ期、Ⅳ期患者約占65%～70%，臨床上主要依靠化療為主的綜合治療，目前一線標(biāo)準(zhǔn)方案以鉑類為基礎(chǔ)的第三代新藥聯(lián)合化療方案為主。一般而言，兩藥方案之間無明顯差異，有效率在20%左右，中位生存時(shí)間約8個(gè)月[3-5]，1年生存率約33%。

培美曲塞二鈉作為一種新型多靶抗葉酸代謝細(xì)胞毒藥物，其發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用主要通過競爭性抑制二氫葉酸還原酶（DHFR）、胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS）及甘氨酰胺核苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶（GARFT）等葉酸依賴性酶，使得葉酸代謝和核苷酸合成異常[6]，從而破壞細(xì)胞復(fù)制所需的葉酸依賴性正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制。

而培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物一線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究[7，8]表明，培美曲塞聯(lián)合鉑類聯(lián)合方案療效與其他常用含鉑方案相似，而不良反應(yīng)發(fā)生率則明顯較低。培美曲塞不管單藥還是聯(lián)合治療研究發(fā)現(xiàn)[9，10]Ⅲ/Ⅳ度血液學(xué)和非血液學(xué)不良反應(yīng)均較少見，粒細(xì)胞及血小板減少發(fā)生率也較低，一般經(jīng)升血小板和升白細(xì)胞治療均可恢復(fù)，不影響下周期化療。目前已經(jīng)獲得NCCN指南推薦用于晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的一線、二線和維持治療。此外文獻(xiàn)報(bào)道，培美曲塞對(duì)腺癌療效優(yōu)于鱗癌，是因?yàn)轺[癌中胸苷酸合成酶的基因蛋白表達(dá)顯著增高，而胸腺嘧啶核苷酸合成酶的過分表達(dá)會(huì)導(dǎo)致培美曲塞耐藥[11，12]，幾項(xiàng)回顧性分析提示肺癌中非鱗癌更能從培美曲塞治療中獲益[13-15]。

本研究中，觀察組患者的臨床總有效率為78.26%，明顯高于對(duì)照組的69.57%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.39%，明顯低于對(duì)照組的34.78%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，對(duì)晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌采用培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑治療，臨床療效確切，毒性可以耐受，可提高患者的生存質(zhì)量。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 儲(chǔ)大同. 當(dāng)代腫瘤內(nèi)科治療方案評(píng)價(jià)[M]. 第2版. 北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2004：293-294.

[2] 林小梅，焦順昌，王景文譯. 哈里森腫瘤學(xué)手冊(cè)[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社，2010：562-565.

[3] Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med，2002，346（2）：92-98.

[4] 石遠(yuǎn)凱，孫燕主編. 臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M]. 第6版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：26-28.

[5] Manegold C，Gatzemeier U，von Pawel J，et al. Front-line treatment of advancednon-small-cell lung cancer with MTA（LY231514，pemetrexed disodium，ALIMTA） andcisplatin：A multicenter phase II trial[J]. Ann Oncol，2000，11（4）：435.

[6] Shepherd，Dancey J，Arnold A，et al. Phase Ⅱ study of pemetrexed disodium，a multitargeted antifolate，and cisplatin as first-line therapy in patients with advancednon-smal-lcell lung carcinoma：A study of the National cancer Institute of Canada Clinical trials Group[J]. Cancer，2001，92（3）：595.

[7] Scagliotti GV，Kortsik C，Dark GG，et al. Pemetrexed combined with oxaliplatinor carboplatin as first-line treatment in advanced non small cell lung cancer amulticenter，randomized， phase II trial[J]. Clin Cancer Res，2005，11（2 Pt 1）：690-695.

[8] Zinner RG，F(xiàn)ossella FV，Gladish GW，et al. Phase Ⅱ study of pemetrexed incombination with carboplatin in the first line treatment of advanced non small cell lungcancer[J]. Cancer，2005，104（11）：2449-2561.

[9] Adjei AA，Mandrekar SJ，Dy GK，et al. Phase trial of peme trexedplusbevacizumab for second-line therapy of patients with advanced non small cell lungcancer：NCCTG and SWOG study N0426[J]. J Clin Oncol，2010，28（4）：614-619.

[10] Johnson DH，F(xiàn)ehrenbacher L，Novotny WF，et al. Randomized phase Ⅱ trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol，2004，22：2184-2191.

[11] 張雪艷，黃艾彌，白皓，等. 培美曲塞單藥或聯(lián)合化療治療晚期復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌68例分析[J]. 中國癌癥雜志，2009，19（2）：118-121.

[12] 李田. 培美曲塞聯(lián)合草酸鉑一線治療老年或功能狀態(tài)差的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床觀察[J]. 中華腫瘤防治雜志，2009，16（23）：1889-1891.

[13] Hanan N，Shepherd FA，F(xiàn)ossella FV，et al. Randomized phasetrial of pemetrexedversus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previous treated with che-motherapy[J]. J clin Onco1，2004，22（9）：1589-1597.

[14] Ciuleanu TE，Brodowicz T，Belani CP，et al. Maintenancepeme-trexed plus bestsupportive care（BSC） versus placebo plusBSC：A phase study[J]. J Clin Oncol，2008，26（15Suppl）：a8011.

[15] Peng G，Zinner RG，Wang Y，et al. Comparison of patient out comesstratified by histology among pemetrexed（P）-treated patients（pts）with stage Ⅲ B/IV non-small cell lung cancer（NSCLC） in two phaseI trials[J]. J Clin Oncol，2008，26（15Suppl）：8096.

（收稿日期：2015-11-24）