首發精神分裂癥外周血BDNF與認知功能的相關研究

溫亞平　劉小彩　鄭克

[摘要] 目的 對首發精神分裂癥外周血BDNF水平與認知功能間相關性行觀察與研究。 方法 隨機選取2015年5～9月期間我院收治的首發精神分裂癥患者150例為治療組，并選擇同期正常人群150例為對照組，均用ELISA測定患者外周血BDNF水平，并比較兩組PANSS、CPT與WCST得分。 結果 與對照組相比，治療組WCST總應答數、WCST持續錯誤數、WCST隨機錯誤數均較高（P<0.05），WCST正確反應數、WCST完成分類數較低（P<0.05），差異具有統計學意義；患者外周血BDNF與WCST隨機錯誤數、持續性錯誤和總應答數呈明顯負相關，CPT指標、完成分類數與BDNF呈明顯正相關（P<0.05）。 結論 對于首發精神分裂癥患者來說，具有執行功能受損與血清BDNF下降情況，患者認知功能與外周血血清BDNF水平呈現明顯的正相關。

[關鍵詞] 首發精神分裂癥；外周血；認知功能；BDNF；執行功能；正相關

[中圖分類號] R749.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）07-0008-04

[Abstract] Objective To observe and research on the correlation between peripheral blood BDNF level and cognitive function of patients with first-episode schizophrenia. Methods A total of 150 first-episode schizophrenia patients who were admitted and treated in our hospital from May to September 2015 were randomly selected as the treatment group and 150 normal people during the same period were selected as the control group. Peripheral blood BDNF level of the two groups was tested with ELISA and scores of PANSS， CPT and WCST were compared. Results There were significant differences of WCST responses， persistent errors，WCST random errors， WCST correct response， complete classification number compared with control group （P<0.05）， which showed statistical significance； there was significant negative correlation between peripheral blood BNDP level and WCST random errors， persistent errors and total responses； there was significant positive correlation between CPT parameters， correct complete classification number and the BDNF level（P<0.05）. Conclusion For patients with first-episode schizophrenia， the executive function is damaged and blood BDNP decreases. The cognitive function and peripheral blood BDNP level shows significant positive correlation.

[Key words] First-episode schizophrenia； Peripheral blood； Cognitive function； BDNP； Executive function； Positive correlation

精神分裂癥的病因至今也未能明確，該疾病好發于青壯年群體，患者常存在感知、思維、情感、意志行為等障礙，以及不協調的精神活動，屬于嚴重、病程遷延的精神疾病之一，全球罹患該病的人口數量較多，屬于人類可罹患的最嚴重精神疾病[1]。在胚胎期，由于母體內環境的異常，罹患該疾病的患者腦內BDNF水平可能受到影響，進而出現了神經元移行異位或分化障礙，成年后最終進展為精神分裂癥[2]。本研究選取我院150例首發精神分裂癥患者，探討患者外周血BDNF與認知功能的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取2015年5～9月篩查符合入組標準的150例首發精神分裂癥住院患者，與在年齡、性別、文化程度等變量上相匹配的健康對照組150例對比。所有患者將在申請人所在的醫科大學附屬精神專科醫院入組，簽署知情同意書，并獲得醫科大學附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

入組標準：①經SCID評定，符合DSM-Ⅳ精神分裂癥診斷；②首次發作的患者，總病程不超過2年；③從未服用任何抗精神病藥物，或終身服藥≤14 d；④年齡18～45歲[3]。排除標準：①合并其他精神疾病診斷者；②精神發育遲滯患者；③合并嚴重軀體或中樞系統疾病者；④入組前3個月服用降脂、降糖藥和免疫調節劑；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥藥物成癮或依賴者；⑦既往曾有癲癇發作和帕金森氏病患者[4]。

1.3 方法

1.3.1 臨床評估方法 臨床評估：精神癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）；認知功能：重復性神經心理測查（repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）[5]。精神癥狀量表：PANSS。根據Kane等（1988）的標準[6]。

1.3.2 實驗室生物學指標和基因型檢測 ①樣本處理：首發精神分裂癥患者于6：00～8：00 AM取空腹靜脈血15 mL，分裝抗凝10 mL、非抗凝5 mL，以置備生物學樣本[5]。②分離血清：即采用非抗凝血4℃保存4 h，3000 r/min離心15 min，分離上清液，-80℃凍存待用。提取MRNA：采用OMEGA公司生產的提取總RNA試劑盒，嚴格按照操作說明提取MRNA，然后逆轉錄建立CDNA樣品庫，每組50例，-20℃分裝保存[6]。③提取DNA：采用Promega公司試劑盒，嚴格按照操作說明提取DNA，水化后-20℃凍存待用。

BDNF基因多態性的選擇：BDNF基因位于第11號染色體，有多個轉錄子，選擇長度為66.86 kb的最大轉錄子（NM-170731）。檢測BDNF基因的單核苷酸多態性（SNP），將從Hap Map數據庫中選擇SNPS，根據在我國漢族人群中的分布，挑選12個tag SNPS，其配對r2>0.8，其中10個SNP在同一單倍體塊內分別評定，并取平均值。研究前對兩位醫師行評定培訓，0.80為一致性檢驗Kappa值[7]。

1.4 觀察指標

觀察并比較兩組患者外周血BDNF、因子得分、PANSS及認知功能相關指標情況。

1.5 統計學處理

采用SPSS14.0軟件包進行處理，計數資料用百分率（%）形式表示，應用χ2檢驗，計量資料用均數±標準差（x±s）形式表示，應用t檢驗，P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組外周血BDNF比較

治療組外周血BDNF（13.21±3.21）ng/mL，明顯低于對照組（20.12±4.52）ng/mL，組間比較差異具有統計學意義（t=10.548，P<0.05）。

2.2 首發精神分裂癥患者因子得分與PANSS比較

男性PANSS量表總分均值（82.4±21.4）分，女性總分均值（84.9±22.0）分，差異無統計學意義（P>0.05）；陰性癥狀者均值（21.8±6.5）分，陽性癥狀者均值（24.5±6.3）分，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.3 兩組患者認知功能比較

與對照組相比，治療組WCST總應答數、WCST持續錯誤數、WCST隨機錯誤數均較高，WCST正確反應數、WCST完成分類數較低，差異具有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 治療組外周血BDNF與PANSS、WCST和CPT指標相關性

治療組患者外周血BDNF與PANSS量表總分相關系數r=0.284，P=0.062，與WCST正確反應數相關系數r=-0.116，P=0.149，不存在相關性。與WCST隨機錯誤數、持續性錯誤和總應答數成明顯負相關（r=-0.436、-0.813、-0.274，P<0.05），與WCST完成分類數相關系數r=0.364，P=0.024，呈明顯正相關。CPT各項指標（CPT1、CPT2、CPT3、CPT總分）與BDNF呈明顯正相關（r=0.267、0.516、0.451、0.416，P<0.05）。

3 討論

當前，精神分裂癥的病因尚未明確，但是研究證實，這一疾病好發于青壯年群體，屬于病情嚴重、病程遷延的疾病之一。患者在情感、意志行為、感知和思維等諸多方面均存在障礙，以及不協調的精神活動，全球罹患精神分裂癥的患者約占總人口的1.0%，屬人類可罹患的最嚴重精神疾病[8-10]。而在對精神分裂癥患者認知功能障礙的研究上，業內已形成基本相同的認知，即患者在發病前或發病時，就已經存在認知功能障礙，且其屬于精神分裂癥的獨立癥狀，約有85%的患者具有嚴重的、持久性的認知功能障礙，尤其在注意力、言語記憶和執行功能等方面，認知功能更為嚴重[11-13]。

近年來，專家在探索精神分裂癥與認知障礙的關系，研究內容主要集中在DA、NE、Ach、氨基酸類神經遞質，以及5-HT、白介素-2（IL-2）、血清腦源性神經營養因子（BDNF）、性激素等與精神分裂癥患者認知障礙之間的相關性，但是研究結論不盡相同，未能形成統一的見解[13-17]。在神經營養因子研究中，專家的研究主要是集中于BDNF因子。BDNF因子廣泛分布于人體的中樞神經系統，屬于在腦內合成的蛋白質之一，其在中樞神經系統發育過程中，對神經元存活、分化、生長發育發揮著不可替代的作用，生物效應顯著，可避免神經元受損傷死亡，改善神經元病理狀態，以及促進受損傷神經元再生、分化。而在成熟中樞及周圍神經系統中，也是維持神經元生理功能必需的因子之一。1982年，BDNF 首先被德國神經化學家Barde等發現，是從豬腦中分離純化出的蛋白質之一，可促進神經生長活性，而在人體中，其廣泛分布于大腦皮質、海馬區域，人類BDNF基因位于染色體11p13，相關動物試驗結果顯示，通過藥物減少BDNF水平和基因敲除BDNF，會誘發動物學習與記憶功能障礙[17]。

BDNF是腦內含量最多的神經營養因子，它可以促進發育中的中樞神經系統神經元的分化與成熟，也可以促進成熟神經元樹突的生長和軸突分支的形成。有研究發現，rTMS可通過上調BDNF的表達，實現其對缺血缺氧腦組織的保護作用。有研究表明，rTMS可促使即早基因c-fos表達上調，而作為第三信使的c-fos可調節BDNF基因的表達，從而實現其生理功能[18]。正常水平的BDNF是維持正常學習和記憶過程所必需的。有研究結果顯示，隨著大鼠腦模型缺血時間的延長，實驗組和模型組海馬區BDNF表達量逐漸減少，相應組大鼠也表現出對應程度的學習記憶能力的下降。這也許為慢性腦缺血所致認知功能障礙患者尋找新的治療方法提供借鑒。由此可見，BDNF在大腦的表達與精神分裂癥患者的認知功能呈正相關，與目前影像學研究的BDNF表達水平下降可以導致患者腦室擴大、皮質萎縮相一致。

作為精神疾病的研究熱點，目前精神分裂癥認知異常的機制尚不清楚。本研究在既往研究基礎上，采用TaqMan探針技術在ABIQuanStudio 7 Flex PCR檢測平臺上對BDNF基因標記多態性進行基因分型，同時檢測治療前后BDNF基因mRNA表達水平、患者外周血血清BDNF水平，探討BDNF與首發精神分裂癥認知功能異常之間的關系，為首發精神認知功能研究提供理論基礎。研究認為，患者外周血血清BDNF水平與認知功能障礙有明顯相關性（P<0.05）。

本研究成果的作用體現在兩方面，一是將有利于改進患者認知障礙的治療方案，優化治療方案，二是可促進BDNF相關藥物的開發，應用藥物緩釋技術治療患者認知功能障礙，使患者血清中保持持續的BDNF濃度，有效地抑制認知損傷進展，或者利用基因工程技術，將表達BDNF的載體注入患者目的組織，通過轉染特定細胞使BDNF得以持續表達，從而有希望實現對患者認知障礙的根治。因此本項研究應用前景廣闊，有望增強患者的依從性，提高療效，減輕認知損傷，改善精神患者的預后和康復，并能節省大筆醫療開支[19，20]。

綜上所述，首發精神分裂癥的發病率逐漸上升，是一種存在程度不同認知障礙的疾病，本研究認為，首發精神分裂癥患者外周血BDNF與患者認知功能存在明顯的相關性，為疾病的臨床研究與治療提供了有價值的參考依據。

[參考文獻]

[1] Patterson SL，Abel T，Deuel TA，et al. Recombinant BDNF rescues deficits in basal synaptic transmission and hippocampal LTP in BDNF knockout mice[J]. Neuron，1996， 16（6）：1137-1145.

[2] 孫萌萌，劉蘭芬. 腦源性神經營養因子BDNF與精神分裂癥的關聯性研究進展[J]. 精神醫學雜志，2011，24（5）：392-394.

[3] Medalia A，Lim R. Treatment of cognitive dysfunction in psychiatirc disorders[J]. Journal of Psychiatric Practice，2004，10（1）：17-25.

[4] Szekeres G，Juhasz A，Rimanoczy A. The C270T polymor—phism of the brain-derived neuretrophic factor gene is associated with chizophrenia[J]. Schizophrenia Research，2003，65（1）：15-18.

[5] 許燁勍，葉塵宇，沈瑜君，等. 血清腦源性神經營養因子與精神分裂癥癥狀及認知功能的關系[J]. 中國神經精神疾病雜志，2011，37（7）：425-427.

[6] 孫萌萌，劉蘭芬，楊麗敏，等. 腦源性神經營養因子Val66Met基因多態性與首發精神分裂癥臨床特征的關聯研究[J]. 中華醫學遺傳學雜志，2012，29（2）：109-110.

[7] 朱玉華，朱麗萍，吳海蘇，等. 精神分裂癥認知功能障礙的病因研究進展[J]. 精神醫學雜志，2010，23（4）：303-305.

[8] Flashinan LA，Green MF.Review of cognition and brain structure in schizophrenia：Profiles，longitudinal course，and effect oftreatment[J]. Psychiatric Clinical North Am，2013，24（9）：126-129.

[9] 崔慧茹，金一，王繼軍，等. 精神分裂癥與外周血清BDNF水平關系的系統綜述[J]. 上海精神醫學，2012，23（5）：145-146.

[10] Bekinschtein P，Cammarota M，Katche C. BDNF is essential to promote persistence of long-term memory storage[J].Proc Natl Acad Sci，2008，105（7）：2711-2716.

[11] Bartoletti A，Cancedda L，Reid SW. Heterozygous knock-out mice for brain-derived neurotrophic factor show a pathway-specific impairment of long-term potentiation but normal critical period for monocular deprivation[J]. Neuroscience，2002，22（23）：10072-10077.

[12] Cheeran B，Talelli P，Mori F，et al. A common polymorphism in the brain derived neurotrophic factor gene（BDNF）modulates human cortieal plasticity and the response to rTMS[J]. J Physiol，2008，58（6）：5717-5725.

[13] 段惠峰，甘景梨，連亞軍，等. 重復經顱磁刺激對精神分裂癥患者血清腦源性神經營養因子的影響[J]. 中華神經醫學雜志，2014，13（10）：1030-1034.

[14] 陳大春，李艷麗，修梅紅，等. 利培酮治療首發精神分裂癥患者血清腦源性神經營養因子的變化及其與臨床療效和認知功能的關系[J]. 中國神經精神疾病雜志，2010，36（9）：529-532.

[15] 陳大春，修梅紅，張保華，等. 伴發遲發性運動障礙的精神分裂癥患者血清腦源性神經營養因子水平的對照研究[J]. 中國神經精神疾病雜志，2011，37（10）：614-617.

[16] 占健，張堯風，劉長城. 三種非典型抗精神病藥對精神分裂癥患者BDNF及認知功能的影響[J]. 海峽藥學，2014，5（4）：71-73.

[17] 查顯友，周燕，沈麗峰. 首發精神分裂癥患者血清BDNF水平與認知功能的關系研究[J]. 中國衛生檢驗雜志，2014，19（9）：2799-2801.

[18] 向熙，陳曉崗. 精神分裂癥的發生機制在microRNA水平的研究進展[J]. 國際精神病學雜志，2010，15（4）：204-207.

[19] 張蘭蘭，胡強，崔慧茹，等. 驚恐障礙患者外周血BDNF水平的系統綜述研究[J]. 精神醫學雜志，2012，25（1）：11-14.

[20] 呂路線，張紅星. 表觀遺傳與精神疾病[J]. 新鄉醫學院報，2012，10（7）：481-484.

（收稿日期：2015-11-21）