神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的系統(tǒng)評價

白羊　章永壘　黃奮飛　陳勝亮　阮卡　陳星

【摘要】 目的：系統(tǒng)評價神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效。方法：在中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方全文數(shù)據(jù)庫、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫中檢索2001-2014年關于神經(jīng)生長因子和甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的文獻，根據(jù)納入和排除標準篩選相關文獻，進行方法學質(zhì)量評價，采用Review Manager 5.3軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結果：共納入6篇質(zhì)量均為B級的隨機對照文獻，共計432例患者。各研究結果之間不存在異質(zhì)性（P=0.53，I2=0%），神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變顯著優(yōu)于甲鈷胺（Z=5.50，P<0.00001）。納入的文獻基本無發(fā)表偏移，兩組患者不良反應輕微并未影響治療。結論：神經(jīng)生長因子和甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變顯著優(yōu)于甲鈷胺單獨治療，具有臨床推廣意義。

【關鍵詞】 糖尿病周圍神經(jīng)病變； 神經(jīng)生長因子； 甲鈷胺； 系統(tǒng)評價

Systematic Review of Nerve Growth Factor and Mecobalamin in the Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy/BAI Yang， ZHANG Yong-lei， HUANG Fen-fei，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（06）：105-108

【Abstract】 Objective：To evaluate and analyze the clinical effect of nerve growth factor （NGF） combined with Mecobalamin in the treatment of diabetic peripheral neuropathy （DPN） by Meta-analysis. Method： The domestic published studies which contained NGF combined with Mecobalamin in the treatment of DPN were retrieved in Chinese CNKI， WANFANG and VIP databases from 2001 to 2014. The data was extracted for summarizing all studies， testing the overall effect and analyzing the publication bias by Review Manager 5.3. Result： A total of 432 DPN patients from 6 literatures （all B class） were obtained. The homogeneity were discovered between the studies （P=0.53，I2=0%）.Meta-analysis showed that the therapeutic effect of NGF combined with mecobalamin was significantly better than those of the control group （Z=5.50，P<0.00001）. Included in the published literature basic no deviation， adverse reactions of two groups were mild，and did not affect treatment. Conclusion：Comparing with mecobalamin， NGF combined with Mecobalamin has great clinical therapy significance for DPN.

【Key words】 Diabetic peripheral neuropathy； Nerve growth factor； Mecobalamin； Systematic review

First-authors address：SinoBioway Biomedicine Co.， Ltd.， Xiamen 361009， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.06.030

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy， DPN）是一種常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，超過50%的糖尿病患者同時罹患此癥[1-3]。糖尿病周圍神經(jīng)病變可累及感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)和自主神經(jīng)，嚴重影響患者的生存質(zhì)量[4]。外源性神經(jīng)生長因子（Nerve growth factor， NGF）的應用有助于糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀的減輕，臨床上可有效地改善DPN的神經(jīng)癥狀、血清蛋白含量和血液流變學等[5-7]。

甲鈷胺是在臨床上廣泛應用的糖尿病周圍神經(jīng)病變治療藥物，其療效顯著且副作用低[8-10]。近年來，關于這兩種藥物聯(lián)合其他藥物治療對糖尿病周圍神經(jīng)病變?nèi)〉昧藰O好的臨床效果[6，9-10]。本文對神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機對照臨床研究文獻進行合并分析和系統(tǒng)評價，從而進一步認識神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 以“神經(jīng)生長因子（包括其英文名nerve growth factor及其簡稱NGF）”“甲鈷胺（包括其英文名mecobalamin以防止漏選使用商品名，如彌可保等的文獻）”“糖尿病周圍神經(jīng)病變（包括其英文名diabetic peripheral neuropathy及其簡稱DPN）”為關鍵詞，在中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方全文數(shù)據(jù)庫（WANFANG）、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）中檢索2001-2014年關于神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機對照實驗相關文獻。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）公開發(fā)表的論文；（2）僅限中文文獻；（3）一般資料齊全；（4）隨機對照試驗（RCT）；（4）入選病例依據(jù)WHO制訂的糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標準，主要包括臨床癥狀、跟膝腱反射和周圍神經(jīng)的傳導速度；（5）采用糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標準中的3條主要指標組成的普遍認可療效指標，根據(jù)患者治療前后的指標變化將療效劃分為有顯效、有效和無效3個等級。顯效：自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)，跟膝腱反射明顯好轉(zhuǎn)、恢復，或深淺感覺完全恢復正常，神經(jīng)傳導較前增加5 m/s以上或恢復正常；有效：自覺癥狀改善，跟膝腱反射有所好轉(zhuǎn)，深淺感覺有所改善，神經(jīng)傳導較前增加小于5 m/s；無效：癥狀無減輕，腱反射、深淺感覺無改善，神經(jīng)傳導較前無變化。

1.2.2 排除標準 （1）患者一般資料缺失；（2）非隨機對照實驗；（3）觀察組與對照組治療前相差具有顯著意義；（4）觀察組和對照組有聯(lián)合其他藥物治療或針灸等中醫(yī)干擾因素；（5）評價指標與認可評價指標不一致；（6）未對研究結果進行統(tǒng)計學分析。

1.3 文獻篩查和質(zhì)量評估 由3位評價者按照上述文獻檢索策略獨立篩選納入研究的文獻，對比各自檢索的文獻列表，選入一致的文獻資料，并依次進行摘要閱讀、全文閱讀。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊隨機對照試驗質(zhì)量評價標準進行分析評價：（1）隨機方法是否正確；（2）是否做到分配隱藏，方法是否正確；（3）是否采用盲法；（4）有無失訪或退出。根據(jù)以上標準將納入的研究分為3個等級：A（低度偏倚）：所用的評價指標均正確；B（中度偏倚）：有一項或一項以上指標未描述；C（高度偏倚）：有一項或一項以上指標不正確或未使用。

1.4 資料匯總 嚴格依據(jù)文獻的納入與排除標準，匯總納入的文獻資料，建立數(shù)據(jù)庫提取資料，包括：（1）第一作者姓名及發(fā)表年份；（2）研究對象的一般資料包括患者例數(shù)、性別組成、年齡結構等；（3）觀察組和對照組分別的干預措施；（4）療程；（5）治療后癥狀改善情況（總有效率）。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料選用比值比（OR），計算95%CI并對文獻的異質(zhì)性使用 字2檢驗，以P>0.05及I2<50%說明文獻不具有異質(zhì)性。若無異質(zhì)性，則采用固定效應模型計算；若存在異質(zhì)性（P<0.05或I2>50%），則采用隨機效應模型計算。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。繪制倒漏斗圖對納入文獻的可能存在的發(fā)表偏移進行估計。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征 通過三大數(shù)據(jù)庫檢索初篩得到62篇相關文獻，刪除明顯不符合納入標準以及存在重復發(fā)表的文獻。通讀文獻摘要，篩選9篇可能符合納入標準的隨機對照試驗文獻。進一步閱讀全文，嚴格按照納入與排除標準排除3篇文獻（年齡差別過大1篇、隨機分組不正確1篇、評價指標不一致1篇）[11-13]。最終納入6篇隨機對照文獻，6篇文獻方法學質(zhì)量評估結果均為B級[14-19]。合并研究共納入432例患者，其中觀察組220例，對照組212例。納入文獻的基本資料見表1，所有納入文獻均采用隨機分組，觀察組干預措施為神經(jīng)生長因子（20 μg/d）聯(lián)合甲鈷胺（500 μg/d）肌肉注射治療，對照組干預措施為甲鈷胺（500 μg/d）單獨肌肉注射治療，療程為15～42 d。觀察組總有效率為87.73%（193/220），對照組總有效率為64.62%（137/212），兩組間存在統(tǒng)計學差異（ 字2=37.95，P<0.001）。

2.2 Meta分析結果 6篇納入文獻均評價了觀察組和對照組的治療效果，Meta分析結果見圖1。統(tǒng)計學分析表明各文獻間未存在異質(zhì)性（P=0.53，I2=0%）。采用固定效應模型進行合并資料分析，合并的OR值為4.08，95%CI為（2.47，6.74），對合并效應量進行檢驗（Z=5.50，P<0.00001）。表明神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變顯著優(yōu)于甲鈷胺。

2.3 發(fā)表偏倚 以6篇文獻的繪制漏斗圖，可見漏斗圖兩側基本對稱，說明納入的文獻不存在明顯的偏移（圖2）。

2.4 不良反應 納入文獻中有3篇詳細介紹了不良反應，觀察組和對照組的不良反應癥狀均較輕微。觀察組較對照組增多的不良反應主要是疼痛，其中夏峰等[16]指出2例，方向明[18]指出1例，李潔等[19]指出2例，疼痛經(jīng)對癥處理24 h緩解，未影響繼續(xù)治療。

圖2 神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變漏斗圖

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變影響糖尿病患者的生活質(zhì)量，甚至造成嚴重生活障礙，是醫(yī)學上急需解決的問題。糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機理尚未完全闡明，一般認為該病發(fā)生是多種因素共同作用的結果。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者長期處于高糖應激狀態(tài)，造成體內(nèi)的神經(jīng)生長因子合成減少，并最終導致神經(jīng)受損，出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床癥狀，應用外源性神經(jīng)生長因子有助于補充體內(nèi)的神經(jīng)生長因子[20]。而甲鈷胺甲是輔酶型維生素B12的衍生物，通過修復神經(jīng)髓鞘作用從而改善糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀[8，21]。神經(jīng)生長因子和甲鈷胺具有不同的作用機制，兩者聯(lián)用對糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀治療有極大的臨床意義。

本研究納入的6篇文獻間未存在異質(zhì)性（P=0.53，I2=0%），基本無發(fā)表偏移，系統(tǒng)評價結果表明神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效顯著優(yōu)于對照組（單獨使用甲鈷胺），差異具有統(tǒng)計學意義（Z=5.50，P<0.00001）。且不良反應（主要是疼痛）發(fā)生率低、反應輕微，不影響繼續(xù)治療。說明神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變具有極大的臨床推廣價值。

但本研究尚存在著一定的問題，如納入的文章數(shù)量偏少，文獻質(zhì)量不是太高（均為B級），試驗的樣本量過小，隨機化方法及隨機分配方案的隱藏未有提及，未能對治療效果進行長期隨訪等，從而影響系統(tǒng)評價的結果。因此，還需要在今后的工作中開展長期的大樣本隨機雙盲對照臨床實驗，從而為糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療指明方向。

參考文獻

[1] Tesfaye S， Boulton A J M， Dyck P J， et al. Diabetic neuropathies： update on definitions， diagnostic criteria， estimation of severity， and treatments[J]. Diabetes Care， 2010， 33（10）： 2285-2293.

[2] Li G， Sun C， Wang Y. et al. A Clinical and Neuropathological study of Chinese patients with diabetic peripheral neuropathy[J]. PloS One， 2014， 9（3）： e91 772.

[3]梁曉. 糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究進展[J]. 中國醫(yī)學創(chuàng)新， 2013， 10（21）：163-164.

[4]張善勝， 梁鳳瓊. 糖尿病周圍神經(jīng)病變55例臨床分析[J]. 中外醫(yī)學研究， 2010， 8（15）：29-30.

[5]白羊， 章永壘， 黃奮飛， 等. 重組人神經(jīng)生長因子治療大鼠糖尿病周圍神經(jīng)病變的效果[J]. 中國醫(yī)藥導報， 2015， 12（18）：4-7，15.

[6]沈巍. 鼠神經(jīng)生長因子、丹紅注射液聯(lián)合治療對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血液流變學、神經(jīng)傳導速度的改善效果[J]. 中國老年學雜志， 2013， 33（12）： 2749-2750.

[7]王建法， 陳清漢. 神經(jīng)生長因子與尼莫地平對糖尿病周圍神經(jīng)病變預處理的影響[J]. 中華實驗外科雜志， 2015， 32（1）： 139-141.

[8] Bai L， Wang T B， Wang X， et al. Use of nerve elongator to repair short-distance peripheral nerve defects： a prospective randomized study[J]. Neural Regeneration Research， 2015， 10（1）： 79-83.

[9]朱燕斌.丹紅、前列地爾聯(lián)用甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察[J]. 中國醫(yī)學創(chuàng)新，2012，9（30）：22-23.

[10]秦利， 李曉永， 蘇青，等. α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺口服治療糖尿病周圍神經(jīng)病變[J]. 第二軍醫(yī)大學學報， 2013， 34（9）：306-309.

[11]陳豐， 徐恩道. 神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病觀察[J]. 現(xiàn)代臨床醫(yī)學， 2014， 40（6）： 411-413.

[12]劉暉， 張嘉偉， 王詠梅. 神經(jīng)生長因子聯(lián)合彌可保治療糖尿病周圍神經(jīng)病變[J]. 中國藥物經(jīng)濟學， 2014， 8（1）： 223-224.

[13]潘慧妍. 鼠神經(jīng)生長因子對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者神經(jīng)傳導速度及 AR， NO 和 SOD 的影響研究[J]. 當代醫(yī)學， 2015， 21（3）： 51-52.

[14]馮濤， 徐秀芝， 楊勇， 等. 鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療周圍神經(jīng)病變 45 例臨床觀察[J]. 中外醫(yī)療， 2013， 32（5）： 128-129.

[15]唐捷. 鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鉆胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察[J]. 神經(jīng)損傷與功能重建， 2013， 8（6）： 469.

[16]夏峰， 劉楠， 韓軍良， 等. 神經(jīng)生長因子和甲鈷胺聯(lián)合治療 DPN 的療效觀察[J]. 中華神經(jīng)外科疾病研究雜志， 2009， 8（2）： 179-180.

[17]張哲林， 魏芳， 趙世剛. 神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床研究[J]. 內(nèi)蒙古醫(yī)學院學報， 2011， 33（1）： 37-39.

[18]方向明， 王玉容， 葉文春， 等. 鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察[J]. 四川醫(yī)學， 2012， 33（11）：1968-1970.

[19]李潔， 徐淑娟， 高金霞. 鼠神經(jīng)生長因子治療糖尿病周圍神經(jīng)病變 50 例臨床觀察[J]. 中國醫(yī)學創(chuàng)新， 2010， 7（5）： 65-66.

[20] H?ke A. Augmenting glial cell-line derived neurotrophic factor signaling to treat painful neuropathies[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences， 2014， 111（6）： 2060-2061.

[21]彭祖江， 曾芳馨， 劉玉溥. 甲鈷胺聯(lián)合前列地爾治療35例糖尿病痛性神經(jīng)病變的效果觀察[J]. 中國醫(yī)學創(chuàng)新， 2013， 11（9）：28-29.

（收稿日期：2015-09-18） （本文編輯：蔡元元）