氨甲環酸與纖維蛋白膠在關節置換術后療效比較的Meta分析*

饒　烽，丁　浩，王　琰，陳福宇，史晨輝,2，王維山,2△

(1.石河子大學醫學院第一附屬醫院骨科，新疆石河子 832000；2.新疆民族與地方病教育部重點實驗室，新疆石河子 832000)

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氨甲環酸與纖維蛋白膠在關節置換術后療效比較的Meta分析*

饒烽1，丁浩1，王琰1，陳福宇1，史晨輝1,2，王維山1,2△

(1.石河子大學醫學院第一附屬醫院骨科，新疆石河子 832000；2.新疆民族與地方病教育部重點實驗室，新疆石河子 832000)

[摘要]目的比較氨甲環酸與纖維蛋白膠在關節置換術中應用的有效性和安全性。方法通過檢索PubMed,Embase,Cochrane Library，CNKI，CBM,萬方等數據庫有關關節置換術應用氨甲環酸和纖維蛋白膠的文獻，由2 位研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻，采用RevMan 5.2 軟件對提取的數據進行統計學分析。結果共納入4個隨機對照試驗，2個回顧性試驗，共449例患者。Meta分析結果顯示：氨甲環酸與纖維蛋白膠在總失血量上差異無統計學意義[MD=-192.24，95%CI(-496.16,111.69)，P=0.22]，血紅蛋白丟失量差異無統計學意義[MD=-0.49,95%CI (-1.19,0.20)，P=0.16]，輸血率差異具有統計學意義[OR=0.30,95%CI (0.18,0.52)，P<0.01]，術后并發癥差異無統計學意義[OR=1.20，95%CI (0.36,3.99)，P=0.76]。結論氨甲環酸在控制關節置換術術后輸血率方面比纖維蛋白膠更加有效。

[關鍵詞]關節成形術，置換；氨甲環酸；纖維蛋白膠；Meta分析

關節置換術患者術中和術后通常會大量出血，因此患者經常需要輸血[1]。然而，輸血會導致很多風險，比如免疫反應、血管內溶血、疾病的傳播、腎衰竭和凝血反應[2],因此需要減少輸血引起的相關并發癥的風險。所以術后失血的管理仍然是一個挑戰。許多方法已經研發用來減少患者出血和輸血，比如術中出血的節能技術、低壓麻醉、術后回收設備收集引流血液、自體輸血及局部或靜脈內藥物治療。

氨甲環酸是一種合成的賴氨酸衍生物，可以口服或靜脈注射。其競爭性地抑制纖溶酶原、纖維蛋白溶解酶和組織纖維蛋白溶解酶原活化劑的活化,從而降低了纖溶酶降解纖維蛋白的作用[3-4]。據報道，氨甲環酸可以減少關節置換術后失血及輸血率[5-7]。

纖維蛋白膠是一種外用劑，它是從人類同種異體或自體的血液衍生物中獲得，動物來源的亦可。纖維蛋白膠已被證實可以有效地減少關節置換術后失血量和輸血需求[8-9]。本研究應用Meta分析的方法，比較氨甲環酸和纖維蛋白膠對關節置換的療效及安全性，以期為臨床治療提供最佳證據。

1資料與方法

1.1納入與排除標準研究對象為自愿接受關節置換術的患者；關節置換術后試驗組和對照組分別給予氨甲環酸與纖維蛋白膠，兩組其他措施相同；觀察指標包括總失血量、血紅蛋白丟失量、輸血率、并發癥。綜述、病例報告、墻報展示，數據不完整研究等被排除，語種限于中文和英文。

1.2文獻檢索策略計算機檢索PubMed、Web of Science、EMbase、Cochrane Library、CNKI、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫等。檢索起止時間均從為建庫至2015年6月。以“關節置換”、“ 氨甲環酸與纖維蛋白膠”為中文檢索詞；英文檢索策略為(total knee arthroplasty OR TKA OR total knee replacement ORTKR OR total hip replacement OR total hip arthroplasty OR THA OR THR) AND (fibrin sealant OR fibrin glue OR fibrin tissue adhesive) AND(tranexamic acid OR TXA)。

表1　納入文獻的基本信息

TXA：氨甲環酸；FS ：纖維蛋白膠；TKA：膝關節置換；THA：髖關節置換；DVT：深靜脈血酸；LMWH：低分子肝素；NS：未提及相關數據。

1.3文獻篩選由2位研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻。經閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，再進一步閱讀全文，確定最終納入的研究，并交叉核對。如遇到分歧則討論解決或交由第3位研究者裁定。

1.4質量評價按照Cochrane Handbook5.1.0系統評價標準對文獻質量進行評價，主要包括以下6項：(1)是否使用隨機方法；(2)是否采用了分配隱藏；(3)是否采用盲法;(4)結果數據是否完整；(5)結果是否存在選擇性報告偏倚；(6)是否具有其他偏倚。針對以上每條評價標準均采用“是”(低偏倚風險)、“否”(高偏倚風險)和“不清楚”(原文中沒有提供相關數據)3種結果。質量評價由2位研究者獨立進行,并交叉核對,如遇到分歧通過討論或請第3位研究者協助解決。對于試驗報告不能提供完整信息的文獻,通過聯系文獻主要作者以獲取相關信息,若聯系2次未能獲得答復者,論作信息缺失。

1.5資料提取內容(1)研究的基本資料:作者姓名、國籍、發表年份和文獻來源；(2)試驗特征：包括試驗樣本量、分組情況、性別比例、年齡、試驗干預措施、輸血指征、預防深靜脈血栓(DVT)方法等；(3)觀察指標：包括總失血量、引流量、血紅蛋白丟失量、輸血率、輸血量、住院時間、并發癥等。

1.6統計學處理釆用RevMan 5.2統計軟件進行統計分析。非連續性變量采用比值比(OR)或相對危險度(risk ratio,RR)及95%CI為療效分析統計量,連續性變量采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)及95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究結果間無統計學異質性(P>0.1,I2<50%)時,釆用固定效應模型進行分析;當各研究結果間存在統計學異質性,采用隨機效應模型進行分析，對異質性較大的因素進行單獨亞組分析。如異質性過大,則行描述性分析。

2結果

2.1文獻檢索結果初檢檢出167篇文獻，通過閱讀標題、摘要初篩和閱讀全文復篩后，排除重復發表文章，綜述，會議類文章，研究對象、干預措施和研究結果不符合納入標準的文獻161篇，最終納入6篇英文文獻[10-15]，其中有4個隨機對照試驗(RCT)，2個回顧性試驗。

2.2研究特征及質量評價結果表1展示了納入的6篇文獻基本研究特征，包括樣本大小、年齡、術前血紅蛋白水平、干預措施、深靜脈血栓預防措施。總共有449例患者被納入研究。1篇文獻[12]使用了2種劑量的纖維蛋白膠，分別是2 mL和6 mL。根據Cochrane協作指南，2篇文獻[11,15]僅提及隨機未描述具體的隨機方法,其余2篇文獻[10,12]均描述了正確的隨機方法。4篇文獻[10-12,15]實施了分配隱藏。2篇文獻[11,15]使用單盲，1篇文獻[10]用雙盲，1篇文獻[12]未提及盲法。

2.3Meta 分析結果

2.3.1總失血量4篇文獻[10-12,15]報道了氨甲環酸組與纖維蛋白膠組總失血量,所納入各研究結果間差異存在統計學異質性(I2>50%),故采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示氨甲環酸較纖維蛋白膠不能減少總失血量，差異無統計學意義[MD=-192.24，95%CI(-496.16,111.69)，P=0.22]。

2.3.2術后血紅蛋白丟失量4篇文獻[10,12-14]報道了氨甲環酸組與纖維蛋白膠組術后血紅蛋白丟失量,所納入各研究結果間差異存在統計學異質性(I2>50%),故采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示氨甲環酸較纖維蛋白膠不能減少術后血紅蛋白丟失量，差異無統計學意義[MD=-0.49,95%CI (-1.19,0.20)，P=0.16]。

2.3.3術后輸血率6篇文獻[10-15]報道了氨甲環酸組與纖維蛋白膠組輸血人數,所納入各研究結果間差異不存在統計學異質性(I2<50%),故采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示氨甲環酸較纖維蛋白膠可以減少術后輸血率，差異有統計學意義[OR=0.30,95%CI(0.18,0.52)，P<0.01]，見圖1。

2.3.4并發癥所納入各研究結果間差異不存在統計學異質性(I2<50%),故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示氨甲環酸較纖維蛋白膠不會增加術后總體并發癥的發生率，差異無統計學意義[OR=1.20，95%CI(0.36,3.99)，P=0.76]。在亞組中，1篇文獻[13]報道了傷口感染，結果顯示氨甲環酸較纖維蛋白膠不會增加術后傷口感染的發生率，差異無統計學意義[OR=3.07，95%CI (0.12,77.32)，P=0.5]；2篇文獻[10,13]報道了深靜脈血栓，結果顯示氨甲環酸較纖維蛋白膠不會增加術后深靜脈血栓的發生率，差異無統計學意義[OR=1.00，95%CI (0.14,7.21)，P=0.1]；1篇文獻[10]報道了肺栓塞，結果顯示氨甲環酸較纖維蛋白膠不會增加術后肺栓塞的發生率，差異無統計學意義[OR=0.33，95%CI：0.01,8.21，P=0.50]；1篇文獻[13]報道了血腫，結果顯示氨甲環酸較纖維蛋白膠不會增加術后血腫的發生率，差異無統計學意義[OR=2.05，95%CI (0.18,23.41)，P=0.56]。

2.4發表偏倚的檢測以納入文獻中的術后輸血率做漏斗圖進行分析，結果顯示所納入文獻在漏斗圖中分布對稱，表明可能存在低度發表偏倚，見圖2。

圖1　TXA組和FS組輸血率比較的森林圖

圖2　TXA組和FS組輸血率比較的漏斗圖

3討論

關節置換由于手術創傷和術中止血帶的使用，激活了局部纖溶系統大大增加了失血量[16],因此有必要采取一些有效的措施來預防患者大量出血。在一些臨床研究中氨甲環酸的益處已經被證明，包括減少失血、降低輸血率、促進關節運動、縮短住院時間等。然而近年來研究表明纖維蛋白膠可以減少心胸外科、肝臟外科、前列腺手術和關節置換術后的失血量和輸血量。本文通過 Cochrane系統評價的方法，對關節置換術后療效及安全性進行了Meta分析。

氨甲環酸治療組血紅蛋白丟失量和總失血量沒有比纖維蛋白膠治療組減少，然而氨甲環酸治療組術后輸血率比纖維蛋白膠治療組顯著降低。急性貧血有時會導致心動過速和低血壓，增加心肌梗死的風險。因此，在術中及術后避免急性貧血而導致的一系列并發癥非常有必要。一般用血紅蛋白下降量來計算總失血量[17]，本Meta分析中，納入的文獻使用的計算方法不同可能會影響結果分析。另外，本系統評價納入的文獻在試驗設計上存在差異，包括止血帶的應用、氨甲環酸和纖維蛋白膠的用量、術后夾閉引流管時間及術后抗凝方案等這些因素均可影響結果的穩定性。

由于氨甲環酸具有抗纖維蛋白溶解的作用，靜脈滴注氨甲環酸很可能會引起的全身高凝狀態,而纖維蛋白膠采用局部注射方式，一般不會引起全身高凝狀態。本研究中Meta分析結果顯示相比關節腔注射纖維蛋白膠，靜脈滴注氨甲環酸不會增加關節置換術后并發癥發生，從一定程度上證明了氨甲環酸的安全性。纖維蛋白膠的缺點是費用昂貴，并且必須從人類或者動物血液制品中衍生，因此其來源也受到一定的限制，氨甲環酸則不存在這一問題。

但由于本文納入例數有限，因此存在檢驗效能不足的情況，納入的6篇文獻方法學質量參差不齊，缺乏高質量、標準化的RCT,且由于納入研究中試驗設計上的差異性,均可能影響Meta分析結果的可靠性和結論的外推性,因此尚需開展更多高質量、大樣本、多中心的RCT來驗證本研究的結論。

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Comparison of effect between tranexamic acid versus fibrin sealant after joint arthroplasty:a Meta-analysis

Rao Feng1,Ding Hao1,Wang Yan1,Chen Fuyu1,Shi Chenhui1,2,Wang Weishan1,2△

(1 Department of Orthopedics,First Affiliated Hospital,School of Medicine,Shihezi University, Shihezi,Xinjiang 832000,China;2.Ministry of Education Key Laboratory of Xinjiang Nationality and Endemic Diseases,Shihezi,Xinjiang 832000,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the effectiveness and safety of tranexamic acid and fibrin sealant in joint arthroplasty.MethodsThe literatures on the application of tranexamic acid and fibrin sealant in joint arthroplasty were retrieved from PubMed,Embase,Cochrane Library,CNKI and other internet databases.Two reviewers independently screened the literatures according to the inclusion and exclusion standard.The RevMan 5.2 software was adopted to conduct the statistical analysis on the extracted data.ResultsFour randomized controlled trials(RCTs) and 2 retrospective experiments were included,involving 449 patients.The meta analysis results showed that tranexamic acid and fibrin sealant had no statistically significant difference in total blood loss[MD=-192.24，95%CI(-496.16,111.69)，P=0.22] and hemoglobin loss amount[MD=-0.49,95%CI(-1.19,0.20),P=0.16],had statistically significant difference in the blood transfusion rate[OR=0.30,95%CI(0.18,0.52),P<0.01],and had no statistically significant difference in the postoperative complications[OR=1.20,95%CI(0.36,3.99),P=0.76].ConclusionTranexamic acid is more effective than fibrin sealant of controlling postoperative transfusion rate in joint arthroplasty.

[Key words]arthroplasty,replacement;tranexamic acid;fibrin sealant;Meta-analysis

doi:·循證醫學·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.09.024

* 基金項目：國家自然科學基金資助項目(81160225，81260453，81360451)；新疆兵團醫藥衛生專項資助(2013BA020)；兵團國際交流與合作專項資助(2012BC002，2011BC004)；兵團科技創新團隊專項基金(2014CC002)。

作者簡介：饒烽(1989-)，碩士，主要從事關節外科學研究。△通訊作者，E-mail:wwsmc2002@sina.com。

[中圖分類號]R687.4

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)09-1233-03

(收稿日期：2015-09-21修回日期：2015-12-21)