2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》
——慢性乙型肝炎抗病毒治療指南解讀

孟慶華，侯 維

100069北京市，首都醫科大學附屬北京佑安醫院

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2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》
——慢性乙型肝炎抗病毒治療指南解讀

孟慶華，侯 維

100069北京市，首都醫科大學附屬北京佑安醫院

【摘要】本文對2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎抗病毒治療部分進行了解讀。新版指南更加注重循證醫學證據，強調預防和母嬰阻斷的重要性。在治療目標上強調了對于部分適合的患者應盡可能追求慢性乙型肝炎的臨床治愈。對持續乙型肝炎病毒(HBV)DNA陽性，達不到治療標準的患者，建議將觀察年齡調整為>30歲。治療上更加強調適宜患者應積極抗病毒治療，并將強效低耐藥作為一線藥物的推薦。

【關鍵詞】乙型肝炎，慢性；乙型肝炎病毒；抗病毒藥；指南

孟慶華，侯維.2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》——慢性乙型肝炎抗病毒治療指南解讀[J].中國全科醫學，2016，19(14)：1613-1615.[www.chinagp.net]

Meng QH，Hou W.Interpretation of 2015 guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B[J].Chinese General Practice，2016，19(14)：1613-1615.

2015年10月，中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會發布了我國2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。新版指南在2010年版指南的基礎上，納入了眾多國內外學者的研究成果，推薦更加明確，對于臨床的指導性更強。為促進臨床醫生對新版指南的理解和掌握，指導臨床醫生規范開展慢性乙型肝炎治療工作，本文主要針對該指南中慢性乙型肝炎抗病毒治療的內容進行詳細解讀。

1治療的目標及終點

新版指南提出的治療目標：在最大限度地長期抑制乙型肝炎病毒(HBV)復制的基礎上，特別強調了對于部分適合的患者應盡可能追求慢性乙型肝炎的臨床治愈，即停止治療后持續的病毒學應答，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)消失，并伴有丙氨酸氨基轉移酶(ALT)復常和肝臟組織學的改善。在治療終點問題上，新版指南首次與國際指南接軌，將治療終點的定義分為三類：理想的終點即停藥后HBsAg持久消失；滿意的終點即停藥后持續的病毒學應答，乙型肝炎e抗原(HBeAg)、ALT復常和HBeAg血清學轉換；基本的終點即抗病毒治療期間長期維持病毒學應答。

2抗病毒治療的適應證

新版指南推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件：(1)HBV DNA水平：HBeAg陽性患者，HBV DNA≥20 000 U/ml(相當于105拷貝/ml)；HBeAg陰性患者，HBV DNA≥2 000 U/ml(相當于104拷貝/ml)；(2)ALT水平：一般要求ALT>2×參考值上限(ULN)。

對持續HBV DNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，疾病進展風險較大，可考慮給予抗病毒治療：(1)存在明顯的肝臟炎癥或纖維化，特別是肝纖維化2級以上。(2)ALT持續處于(1～2)×ULN，特別是年齡>40歲，建議行肝穿刺或無創性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療。(3)ALT持續正常(每3個月檢查1次，持續12個月)，年齡>30歲，伴有肝硬化或肝癌家族史，建議行肝穿刺或無創性檢查明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療。(4)存在肝硬化的客觀依據時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療。

抗病毒治療主要根據血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴重程度決定。特別強調動態的評估比單次的檢測更加有臨床意義。對于HBeAg陽性患者，發現ALT水平升高后，建議先觀察3～6個月，如未發生自發性HBeAg血清學轉換，建議考慮抗病毒治療。

此外，對于持續HBV DNA陽性、達不到治療標準的患者，建議將觀察年齡從原來的40歲降低到>30歲；對肝硬化患者，建議積極抗病毒治療。

特別需要提醒的是，在開始抗病毒治療前應排除合并其他病原體感染或藥物、乙醇、免疫等因素所致的ALT水平升高，也應排除應用降酶藥物后ALT水平暫時性正常。免疫耐受期患者合并其他原因引起的ALT水平升高在臨床上較為常見，如不加以區分，盲目開始抗病毒治療不但治療效果不好，還會增加病毒耐藥的風險，給后續治療帶來困難。

3抗病毒治療策略

新版指南明確提出對初治患者無論HBeAg陽性還是陰性，均優先推薦選用恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)或聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)。這是因為強效低耐藥可以為患者帶來見效快、耐藥率低、長期療效好的益處，也為臨床醫生提出了清楚、明確的指導意見，可操作性強。

3.1干擾素(IFN)治療新版指南在IFN抗病毒治療的策略上變化不大，對IFN就治療前及治療過程中的療效預測因素，按HBeAg陽性和陰性慢性乙型肝炎進行了清晰闡述。對于HBeAg陽性患者來說，治療24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治療應答的預測因素；對于HBeAg陰性患者來說，治療過程中HBsAg下降、HBV DNA水平是停藥后持續病毒學應答的預測因素。HBsAg定量檢測與追求臨床治愈的目標及PEG-IFN治療的個體化管理密切相關，對于指導IFN治療優勢患者的選擇及療效預測具有重要意義。

對治療過程中應答不佳的患者，無論是哪種基因型，若經過24周治療HBsAg定量仍>20 000 U/ml，建議停止治療。并提出了從經濟學角度考慮，不推薦延長IFN治療療程的建議。

此外，新版指南增加了PEG-IFN-α與核苷(酸)類似物(NAs)聯合或序貫治療的研究進展，提出使用NAs降低病毒載量后聯合或序貫PEG-IFN-α的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學轉換及HBsAg下降方面有一定的優勢，但仍需從藥物經濟學角度進一步評估。

3.2NAs治療和監測新版指南將ETV、TDF明確作為一線藥物推薦為治療首選。對于5種藥物(ETV、富馬酸替諾福韋酯、替比夫定、阿德福韋酯及拉米夫定)的短期和長期療效，新版指南按照HBeAg陽性和陰性分別進行歸納。

特別值得提出的是，新版指南納入了TDF長達8年的研究結果，研究表示，經過8年TDF治療，HBeAg陽性患者的HBV DNA轉陰率為98%，HBeAg血清學轉換率為31%，HBsAg消失率為13%；HBeAg陰性患者的HBV DNA轉陰率為99%。在組織學改善率方面，TDF治療5年的組織學改善率為87%，纖維化逆轉率為51%。高病毒學應答率和零耐藥發生是TDF突出的優勢，但長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病的發生[2]。

新版指南提出選擇NAs治療的患者，應首選高耐藥基因屏障的藥物，并強調早期病毒學應答的重要性。但我國目前仍有相當一部分患者由于各種原因已經選擇了低耐藥基因屏障的藥物，針對這部分患者，新版指南提出了優化治療或聯合治療的方案，對大部分耐藥情況，TDF均是挽救治療方案之一。關于NAs的不良反應，新版指南也描述的更加具體，主要有腎功能不全(主要見于阿德福韋酯治療)、低磷性骨病(主要見于阿德福韋酯、TDF治療)、肌炎(主要見于替比夫定治療)、橫紋肌溶解(主要見于替比夫定治療)、乳酸酸中毒等(可見于拉米夫定、ETV、替比夫定治療)。

3.3隨訪及療程管理新版指南推薦HBeAg陽性患者NAs治療總療程達4年以上，HBV DNA陰性、ALT復常、HBeAg血清學轉換后，再鞏固治療至少3年。而HBeAg陰性患者強調要達到HBsAg消失，治療療程越長越好，達到HBsAg消失、HBV DNA陰性、ALT復常后，再鞏固治療至少1年半。新版指南對NAs治療療程建議更加嚴格，要求總療程時間也更長，體現了新版指南對持續病毒學應答的重視，同時也提醒醫務人員要更加重視長期治療的耐藥問題和安全性。對于IFN治療患者新版指南也明確了早期應答不佳時的停藥指征。

值得提出的是，新版指南首次以管理流程圖(見圖1)和表格的形式(見表1)對患者的隨訪管理進行了規范，使臨床醫生學習和應用更為方便明了。

4特殊人群抗病毒治療方案

新版指南對肝衰竭和肝細胞癌(HCC)患者抗病毒方案簡潔而明確：對于HBV DNA陽性患者建議盡早抗病毒治療，且優先推薦選用ETV、TDF。

對于妊娠患者，為降低母嬰傳播風險，新版指南提出了詳細的抗病毒推薦意見。妊娠中后期HBV DNA載量>2×106U/ml患者，可于妊娠第24～28周給予TDF、替比夫定或拉米夫定治療，并于產后1～3個月停藥，停藥后可以母乳喂養[3-4]。新版指南還提到了男性抗病毒治療患者的生育問題，應用IFN治療的男性患者，在停藥后6個月方可考慮生育；應用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據表明NAs治療對精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。

注：a肝硬化：(1)組織學或臨床提示存在肝硬化的證據；(2)病因學明確的HBV感染證據。通過病史或相應的檢查予以明確或排除其他引起肝硬化的常見病因，如丙型肝炎病毒感染、乙醇和藥物等；bALT水平升高的其他常見原因：其他病原體感染、藥物、乙醇、免疫、脂肪肝等；HBV=乙型肝炎病毒，HBsAg=乙型肝炎表面抗原，AFP=甲胎蛋白，HBeAg=乙型肝炎e抗原，ALT=丙氨酸氨基轉移酶，ULN=參考值上限

圖1慢性HBV感染者管理流程圖

Figure 1Management flow chart for chronic HBV infection

表1慢性HBV感染者抗病毒治療過程中的檢查項目及頻率

Table 1The inspection items and frequency in the process of antiviral treatment of chronic HBV infection

檢查項目IFN治療患者建議檢查頻率NAs治療患者建議檢查頻率血常規治療第1個月每1～2周檢測1次,以后每個月檢測1次至治療結束每6個月檢測1次直至治療結束生化學指標每個月檢測1次直至治療結束每3～6個月檢測1次直至治療結束HBVDNA每3個月檢測1次直至治療結束每3～6個月檢測1次直至治療結束HBsAg/HBsAb/HBeAg/HBe-Ab每3個月檢測1次每6個月檢測1次直至治療結束AFP每6個月檢測1次每6個月檢測1次直至治療結束LSM每6個月檢測1次每6個月檢測1次直至治療結束甲狀腺功能、血糖每3個月檢測1次,如治療前就已存在甲狀腺功能異常或已患糖尿病,建議應每個月檢查甲狀腺功能和血糖水平根據既往病情決定精神狀態密切觀察,定期評估精神狀態:對出現明顯抑郁癥狀和有自殺傾向的患者,應立即停止治療并密切監護根據既往病情決定腹部超聲每6個月檢測1次,肝硬化患者每3個月檢測1次。如B超發現異常,建議行CT或MRI檢查每6個月檢測1次直至治療結束其他檢查根據患者病情決定服用替比夫定的患者,應每3～6個月監測CK;服用TDF或阿德福韋酯的患者應每3～6個月監測肌酐、血磷

注：HBV=乙型肝炎病毒，HBsAg=乙型肝炎表面抗原，HBsAb=乙型肝炎表面抗體，HBeAg=乙型肝炎e抗原，HBeAb=乙型肝炎e抗體，AFP=甲胎蛋白，LSM=肝臟硬度測量，IFN=干擾素，NAs=核苷(酸)類似物，CK=肌酸激酶，TDF=替諾福韋酯

作者貢獻：孟慶華負責文章校對、審讀；侯維負責解讀指南、成文。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J].中華實驗和臨床感染病雜志：電子版，2015，9(5)：570-589.

[2]Marcellin P，Gane EJ，Flisiak R，et al.Long term treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable resistance：8 year results from two phase 3 trials[J].Hepatology，2014，60：313A-314.

[3]Zhang H，Pan CQ，Pang Q，et al.Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice[J].Hepatology，2014，60(2)：468-476.

[4]Greenup AJ，Tan PK，Nguyen V，et al.Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate in pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus[J].J Hepatol，2014，61(3)：502-507.

(本文編輯：賈萌萌)

Interpretation of 2015 Guideline of Prevention and Treatment for Chronic Hepatitis B

MENGQing-hua，HOUWei.

BeijingYouanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100069，China

【Abstract】The paper interpreted antiviral treatment of 2015 Guideline of Prevention and Treatment for Chronic Hepatitis B.The new guideline emphasizes more on evidence-based medicine and the importance of prevention and the interdiction of maternal-neonatal transmission.In terms of treatment objectives，it emphasizes that the clinical cure of chronic hepatitis B should be pursued for eligible patients if possible.For patients with continuous DNA positiveness in hepatitis B virus who can not meet treatment standards，it is recommended to adjust their observation age to >30 years old.It highlights positive antiviral treatment for eligible patients and recommends high-potency and low-resistance drugs as first-line drugs.

【Key words】Hepatitis B，chronic；Hepatitis B virus；Antiviral agents；Guidebooks

通信作者：孟慶華，100069北京市，首都醫科大學附屬北京佑安醫院；E-mail：wj5773@163.com

【中圖分類號】R 512.62

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.14.001

(收稿日期：2016-03-15；修回日期：2016-03-25)

·標準·方案·指南·

【編者按】乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，全球約20億人感染HBV，其中2.4億為慢性HBV感染者。我國肝硬化和肝細胞癌(HCC)患者中，由HBV感染引起者分別占60%和80%。為規范慢性乙型肝炎的預防、診斷和治療，中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會在2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》的基礎上，經過多次討論、反復修改，在流行病學、預防、診斷、治療方面收集了最新數據，形成了2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》。新版指南更加注重循證醫學證據，本文主要針對該指南中慢性乙型肝炎抗病毒治療的內容進行詳細解讀，旨在幫助臨床醫生在慢性乙型肝炎診斷、預防和抗病毒治療中做出合理決策。