急性心肌梗死病人溶栓失敗后補救性PCI、再溶栓與保守治療三者間有效性與安全性Meta分析

李　軍，范春雨，崔小麗，楊惠蘭

急性心肌梗死病人溶栓失敗后補救性PCI、再溶栓與保守治療三者間有效性與安全性Meta分析

李軍1，范春雨2，崔小麗1，楊惠蘭2

1．山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院在讀研究生(太原 030001)；2．山西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

摘要：目的系統(tǒng)評價急性心肌梗死病人(AMI)溶栓失敗后補救性PCI(rPCI)、再溶栓(RT)與保守治療(CT)三者之間有效性與安全性。方法應(yīng)用計算機系統(tǒng)檢索The Cochrane Library(2014年第6期)、Pubmed、CBM-disk、CNKI、OVID，收集AMI溶栓失敗所采取的上述措施比較的隨機對照試驗(RCTs)，檢索時限從1958年(如果建庫時間在1958年后，則選擇建庫日期)至2014年6月30日，語種限中文和英文，由兩名研究者進行獨立評價，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5．3軟件從病死率、再梗死率等方面進行Meta分析。結(jié)果共納入研究文獻8篇，1 177例病人，Meta分析顯示：rPCI、RT、CT在隨訪早期及1年的病死率兩兩比較結(jié)果均無統(tǒng)計學(xué)意義。①rPCI組早期與隨訪1年血運重建率均低于CT組[RR=0．56，95%CI(0．38～0．83)；RR=0．52，95%CI(0．38～0．71)]；②rPCI組再梗死率、隨訪1年血運重建率均低于RT組[RR=0．20，95%CI(0．06～0．67)；RR=0．60，95%CI(0．39～0．93)]；③RT組血管再通率和左心功能改善均優(yōu)于CT組[RR=2．19，95%CI(1．38～3．47)；RR=0．10，95%CI(0．01～0．19)]。結(jié)論溶栓失敗后的上述三種治療方法均不能降低病死率，但rPCI組血運重建率低于CT組，RT組血管再通率和左心功能改善率高于CT組，隨著抗栓藥物及介入器械的不斷改進，rPCI和RT的療效還需進一步研究。

關(guān)鍵詞：急性心肌梗死；補救性PCI；Meta分析；隨機對照試驗

急性心肌梗死(AMI)通常為血栓形成導(dǎo)致冠脈完全閉塞。治療關(guān)鍵在于早期開通梗死相關(guān)的冠脈。溶栓治療和經(jīng)皮直接冠脈介入治療是再灌注主要措施。在目前國情下，溶栓治療是AMI再灌注的主要方法之一。但是其再通率僅為60%～80%，即使再通其達到TIMI血流3級也僅為50%～56%[1]，目前對于溶栓治療失敗病人采取何種后續(xù)治療方案未有定論。本研究運用循證醫(yī)學(xué)方法評價AMI溶栓失敗后補救性PCI(rPCI)、再溶栓(RT)與保守治療(CT)三者之間有效性與安全性，為合理選擇臨床治療方案提供依據(jù)。

1資料與方法

1．1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1．1．1研究對象AMI溶栓失敗病人。

1．1．2干預(yù)措施①試驗組為rPCI，對照組為CT；②試驗組為RT，對照組為CT；③試驗組為rPCI，對照組為RT。

1．1．3研究類型隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用分配隱匿或盲法。

1．1．4結(jié)局指標(biāo)主要指標(biāo)：病死率；次要指標(biāo)：再梗死率、嚴重心衰發(fā)生率、缺血性腦卒中發(fā)生率、血運重建率、左心室功能改善、出血發(fā)生率。

1．1．5排除標(biāo)準(zhǔn)失訪率超過20%的研究。

1．2檢索策略應(yīng)用計算機系統(tǒng)檢索The Cochrane Library(2014年第6期)、Pubmed、CBM-disk、CNKI、OVID，收集AMI溶栓失敗所采取的上述三種措施的RCTs，檢索時限均從1958年(如果建庫時間在1958年后，則選擇建庫日期)至2014年6月30日，語種限中文和英文。檢索詞包括：英文 “AMI”“fibrinolysis”“failed”“rescue PCI”“rescue PTCA”“streptokinase”“t-PA”“conventional treatment”；中文 “急性心肌梗死”“溶栓治療”“尿激酶”“阿替普酶”“失敗”“補救性PCI”等。

1．3文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價由兩名評價員按照下述標(biāo)準(zhǔn)對納入的研究文章各自獨立地進行質(zhì)量評價和資料提取，然后交叉核對，如遇分歧通過討論解決，如討論后未能解決則詢問第三位評價者。

1．4統(tǒng)計學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5．3軟件進行Meta分析。采用相對危險度(RR)作為分析統(tǒng)計量并計算95%CI。首先應(yīng)用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗(以P<0．1且I2>50%為檢驗水準(zhǔn))，若具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；若具有異質(zhì)性，需對異質(zhì)來源進行分析，若無明顯臨床異質(zhì)性，可謹慎采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；必要時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。以α=0．05為檢驗水準(zhǔn)。

2結(jié)果

2．1文獻檢索結(jié)果

2．1．1文獻資料初共檢索到文獻381篇，排除不符合及重復(fù)文獻355篇，進一步閱讀全文再排除17篇，而后嚴格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，納入了10篇[2-11]，其中Babu等[10]與Sutton等[8]所報道為同一個試驗，而Kunadian等[10]提供了這組病人隨訪1年和3年的數(shù)據(jù)，Carver等[11]與Gershlick等[9]所報道為同一個試驗，而Carver等[11]提供了這組病人隨訪1年的數(shù)據(jù)，故上述4篇文獻合為2篇，最終納入8篇文獻[2-9]，共1 177例病人。

2．2文獻概述及方法學(xué)質(zhì)量評價(見表1)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價按照隨機對照實驗質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行ABC分級。

表1　文獻概述及方法學(xué)質(zhì)量評價

2．3研究結(jié)果

2．3．1補救性PCI與保守治療比較

2．3．1．1病死率6篇[2-4，7-9]研究文獻將病死率作為研究指標(biāo)，隨訪時間跨越較大，先對隨訪時間為在醫(yī)院至6個月期間的研究進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0．69，95%CI(0．45，1．07)]。Belenkie 1992組和Ellis 2000組樣本量少，做敏感性分析，剔除該兩組后再做Meta分析，RR值為0．71(95%CI0．45～1．12)，敏感性分析顯示對結(jié)果影響不大，說明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性好。隨訪時間為1年的研究有4篇[4，7-9]報道了病死率，Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0．88，95%CI(0．58，1．33)]。

圖1補救性PCI與保守治療組病死率比較

2．3．1．2缺血性腦卒中發(fā)生率、血運重建率、出血發(fā)生率rPCI組缺血性腦卒中發(fā)生率(4個RCTs[2，7-9])、出血發(fā)生率(1個RCT[9])均高于CT組[RR=4．09，95%CI( 1．04～16．16)；RR=2．79，95%CI(1．55～5．02)]，rPCI組早期(5個RCTs[3-4，7-9])與隨訪1年(3個RCTs[7-9])血運重建率均低于CT組[RR=0．56，95%CI(0．38～0．83)；RR=0．52，95%CI(0．38～0．71)]。

圖2補救性PCI組與保守治療組病死率敏感分析比較

2．3．1．3再梗死率、嚴重心衰發(fā)生率、左心功能改善在早期(3個RCTs)及隨訪1年(3個RCTs[7-9])再梗死率、嚴重心衰發(fā)生率(2個RCTs[3，9])方面均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0．53，95%CI( 0．28～1．00)；RR=0．60，95%CI( 0．36～1．01)；RR=0．52，95%CI( 0．22～1．20)]。2個研究[3，7]報告了左心功能改善，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0．008，I2=86%)，故對其采用隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0．06，95%CI( -0．05～0．17)]。

2．3．2補救性PCI與再溶栓比較

2．3．2．1病死率1篇[9]研究文獻將病死率作為研究指標(biāo)，Meta分析結(jié)果顯示，隨訪6個月及1年，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0．49，95%CI( 0．23～1．06)；RR=0．54，95%CI( 0．27～1．09)]。

2．3．2．2再梗死率、血運重建率、出血發(fā)生率rPCI組再梗死發(fā)生率(1個RCT[9])、隨訪1年血運重建率(1個RCT[9])均低于RT組，而出血發(fā)生率(1個RCT[9])高于RT組[RR=0．20，95%CI(0．06～0．67)；RR=0．60，95%CI(0．39～0．93)；RR=2．15，95%CI(1．27～3．63)]。

2．3．2．3嚴重心衰發(fā)生率、缺血性腦卒中發(fā)生率在嚴重心衰發(fā)生率(1個RCT[9])與缺血性腦卒中發(fā)生率(1個RCT[9])方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0．69，95%CI( 0．27～1．76)；RR=2．96，95%CI( 0．31～28．10)]。

2．3．3再溶栓與保守治療比較

2．3．3．1病死率1個RCT[9]報道隨訪1年病死率結(jié)果顯示：兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0．95，95%CI( 0．54～1．67)]。

2．3．3．2血管再通率、左室功能改善RT組血管再通率(1個RCT[6])、左心功能改善(1個RCT[5])均優(yōu)于CT組[RR=2．19，95%CI(1．38～3．47)；RR=0．10，95%CI(0．01～0．19)]。

2．3．3．3嚴重心衰發(fā)生率、缺血性腦卒中發(fā)生率、血運重建率、再梗死率、出血發(fā)生率在嚴重心衰發(fā)生率(1個RCT[9])、缺血性腦卒中發(fā)生率(2個RCTs[5，9])、早期(1個RCT[9])及隨訪1年(1個RCT[9])血運重建率均無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0．90，95%CI( 0．40～2．06)；RR=0．99，95%CI( 0．06～15．72)；RR=1．13，95%CI( 0．73～1．76)；RR=1．02，95%CI( 0．70～1．47)]。由于Gershlick2005與Sarullo2000異質(zhì)性太大，未對早期病死率(3個RCTs[5，6，9])、再梗死率(2個RCTs[5，9])、出血發(fā)生率(2個RCTs[5，9])進行Meta分析。

3討論

本研究存在一定的局限性，①納入研究存在一定偏倚：本研究共納入8個RCTs[2-9]，其中偏倚分級B級4篇[3，6-9]，C級3篇[2，4-5]，說明本研究所納入的文獻存在中至高度偏倚可能性，還有合并用藥、梗死部位及心肌壞死面積、并發(fā)癥、結(jié)局終點的定義、隨訪時間長短等存在差異，都可能會是異質(zhì)性來源，對結(jié)果產(chǎn)生影響；②異質(zhì)性分析提示 Gershlick2005與Sarullo2000間存在較大異質(zhì)性，分析原因可能為Gershlick2005組年齡偏高，前壁心梗所占的比例偏低，從癥狀出現(xiàn)到再溶栓的時間Sarullo2000組未給出無法比較，Gershlick2005組首次溶栓使用了四種溶栓劑，但Sarullo2000組初次溶栓與再次溶栓均為阿替普酶且為口服片，各組使用劑量及劑型的差異均可能為兩組異質(zhì)性的主要來源。

AMI溶栓失敗后rPCI、RT、CT三組有效性及安全性比較，在病死率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能的原因：①從癥狀出現(xiàn)到rPCI或CT的時間偏長，綜合所納入的研究該時間多位于5 h左右，該時間進一步縮短對療效的影響有待再研究；②由于抗栓藥物和介入器械(如抽吸導(dǎo)管)的限制，早前補救性PCI之后無復(fù)流的發(fā)生率比較高；③各組間病人的病情不同，也就是說每位病人心梗之后的嚴重程度不同，這可能有與病人年齡、身體條件、生活習(xí)慣、梗死部位及心肌壞死面積、并發(fā)癥等不同，更多證據(jù)表明rPCI對于早期有休克、心力衰竭或惡性心律失常病人獲益更為顯著；④術(shù)中術(shù)后各組所采取的用藥方案不同；⑤介入操作人員技術(shù)的掌握及熟練程度不一。rPCI與CT比較，與CT比較，rPCI組出血發(fā)生率較高，可能與其圍術(shù)期抗栓藥物應(yīng)用有關(guān)，但其血運重建率顯著下降，對病人生活質(zhì)量及長期預(yù)后可能有益，心功能無明顯改善可能與早期補救性PCI時無復(fù)流發(fā)生率較高有關(guān)，隨著抗栓藥物及介入器械的不斷改進，rPCI的療效可能進一步改善；rPCI與RT比較，rPCI組在再梗死率和血運重建率方面優(yōu)于RT，但出血發(fā)生率高于RT，這可能與rPCI手術(shù)時機的把握及抗栓藥物的使用有關(guān)，嚴重心衰發(fā)生率和缺血性腦卒中發(fā)生率兩組均無明顯差異；RT與CT比較，盡管病死率、嚴重心衰發(fā)生率、缺血性腦卒中發(fā)生率、血運重建率、再梗死率、出血發(fā)生率均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，但是RT組在血管再通率、左室功能改善方面優(yōu)于CT組，但是Gershlick2005與Sarullo2000間存在明顯的異質(zhì)性，未對其進行Meta分析。

本Meta分析評價了AMI溶栓失敗后rPCI、RT與CT三者之間有效性與安全性，結(jié)果顯示三組病死率無明顯差異，但rPCI組血運重建率低于CT組，RT組血管再通率和左心功能改善率高于CT組，早前rPCI受限于介入器械和抗栓藥物，術(shù)中無復(fù)流發(fā)生率較高，這可能是rPCI組未有顯著療效的原因，隨著抗栓藥物及介入器械(如抽吸導(dǎo)管等)的不斷改進，rPCI和RT的優(yōu)勢是否會更加顯現(xiàn)還需更多大樣本、多中心的隨機對照試驗給予進一步證實。

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(本文編輯王雅潔)

通訊作者：范春雨，E-mail：fcy1964@126．com

中圖分類號：R542R256

文獻標(biāo)識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．03．008

文章編號：1672-1349(2016)03-0253-04

(收稿日期：2015-01-06)