麒麟丸治療男性少弱精子癥的Meta分析

安 琪鄒 練劉德忠趙國華孫家各劉川海孫 博張曉毅

1. 中國人民解放軍第二炮兵總醫院泌尿外科（北京 100088）；2. 蘇州大學（中國人民解放軍第二炮兵總醫院研究生培養基地）

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·臨床經驗·

麒麟丸治療男性少弱精子癥的Meta分析

安 琪1， 2△鄒 練1△劉德忠1*趙國華1孫家各1劉川海1孫 博1張曉毅1

1. 中國人民解放軍第二炮兵總醫院泌尿外科（北京 100088）；2. 蘇州大學（中國人民解放軍第二炮兵總醫院研究生培養基地）

摘要目的利用Meta分析觀察麒麟丸治療男性少弱精子癥的療效。方法檢索Cochrane圖書館、Pubmed數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、CNKI數據庫、VIP數據庫以及萬方數據庫從建庫到2015年8月，納入麒麟丸治療少弱精子癥的隨機對照治療（RCT），并進行方法學質量評價，采用RevMan5.3軟件進行統計分析，并發表偏倚評估和敏感性分析。結果7 篇RCT文獻納入本項研究，累計病例1250例。Meta分析結果顯示：麒麟丸在提高（a+b）級精子率［WMD=5.16，95%CI（-5.09，15.40），P=0.32］、精子活動率［WMD=-4.76，95%CI （-10.68，1.16），P=0.11］、顯效率［RR= 0.61，95%CI（0.23，1.65），P=0.33］、有效率［RR= 1.13，95%CI（0.71，1.78），P=0.30］和總有效率［RR= 1.29，95%CI（0.95，1.76），P=0.10］方面并無明顯優勢，但在改善a級精子率［WMD=4.50，95%CI（0.70，8.30），P=0.02］、精子密度［WMD=7.03，95%CI（6.31，7.75），P＜0.01］和痊愈率（妊娠率）［RR=1.78，95%CI（1.03，3.07），P=0.04］方面明顯優于對照組。結論 麒麟丸可有效提高a級精子率和精子密度并可改善痊愈率（妊娠率），是治療男性少弱精子癥的有效藥物，但仍需進一步的大樣本、高質量、多中心的隨機對照雙盲臨床試驗進行遠期觀察。

關鍵詞麒麟丸； 不育， 男性； 少精子癥；弱精子癥； Meta分析

doi∶10.3969/j.issn.1008-0848.2016.02.010

△為共同第一作者

中醫經典醫籍《黃帝內經》認為腎藏精，主生殖，為先天之本，人體的生殖機能與腎息息相關。據世界衛生組織估計，目前全世界共有6 000～8 000萬對夫婦患有不孕不育癥，其中一半為男性不育患者［1］。少弱精子癥是導致男性不育的常見病因，且近年來發病率呈不斷上升的趨勢［2，3］。但是，由于各報道的樣本量較少，尚無足夠的循證醫學證據進行論證，因此，有必要用Meta 分析方法對已有的研究結果進行系統的綜合分析，以期為臨床醫生及患者使用藥物治療少弱精子癥時提供相關的循證醫學證據以供參考。

資料與方法

一、一般資料

計算機檢索Pubmed， Cochrane 圖書館，中文科技期刊全文數據庫（VIP），中國知網數據庫（CNKI），中國生物醫學數據庫（CBMdisc），萬方期刊數據庫（Wangfang database），并輔以追溯和手工檢索學術會議論文集發表的有關中成藥麒麟丸（廣東太安堂藥業股份有限公司；國藥準字Z10930034；產品規格：每瓶60g）對照治療少弱精子癥的臨床研究文獻。檢索時間：各數據庫建庫至2015年8月。中文檢索詞：少弱精子癥，不育癥，麒麟丸等。英文檢索詞：infertility， oligospermia，asthenosper-mia， randomized controlled trial（RCT），QiLin Pill and etc。

二、干預措施

干預措施對已發表的論文用系統評價的方法進行Meta 分析，以獲得最終結果并將其量化。最終關心的問題是麒麟丸能否改善少弱精子癥患者的臨床癥狀，因此干預措施即為各個隨機研究中使用麒麟丸（試驗組）；而對照組則為安慰劑或其他治療措施中未使用麒麟丸（對照組）。

三、結局變量或療效判定指標

結局變量是少弱精子癥患者使用麒麟丸的治療組和對照組在隨訪截尾時間內臨床癥狀總體改善、治愈及好轉的相對危險度RR（relative risk）。療效標準：根據WHO《不育夫婦標準檢查與診斷手冊》并參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中有關療效標準進行評定。顯效：配偶受孕或精液檢測各項指標恢復正常；或雖未受孕，但經治療3 月后精子密度＞ 20×106/mL，精子活力（a+b）級＞50% 或a級＞25%，活動率＞60%。有效：治療3 月后精子密度、精子活動率和精子活力，至少有1 項提高＞30%。無效：治療后臨床癥狀、體征及精液常規檢查各項指標無明顯改變。總有效率計算方法為（治愈數+ 顯效數+ 有效數）/ 總例數。

四、納入指標

（1）試驗采取中西醫治療隨機對照試驗（RCT）；（2）經《中藥新藥治療男性不育癥臨床研究指導原則》和《WHO不育夫婦標準檢查與診斷手冊》等診斷明確，結局指標包括精子密度、a級精子、（a+b）級精子、痊愈率、顯效率、有效率、總有效率，至少包括其中一項少弱精子癥療效指標按照精子活性指標改善程度確定總有效率；（3）RCT采取治療期間忌煙酒和辛辣食物，停用其他治療不育癥藥物等措施；（4）試驗組為太安堂集團產品或與其組方相同。

五、剔除指標

（1）非RCT試驗，即自身對照；（2）公布的處方中無生精類的中藥；（3）重復文獻、個案、信息不全者以及動物試驗等；（4）先天畸形、精路梗阻、睪丸萎縮、精索靜脈曲張Ⅱ度以上；（5）試驗對象服用抗腫瘤藥物、抗癲癇等有礙生精及精子活力的藥物；（6）有明確生殖系統感染等原因未治愈者以及由遺傳因素或自身免疫因素所致不育者。

六、文獻質量評估

采用Jadad評分準則［4］進行評估，評價內容：是否為隨機研究，隨機方法是否恰當，是否為雙盲研究，雙盲方法是否恰當，失訪原因是否描述；0～2分為低質量文獻，3～5分為高質量文獻。文獻質量評價由2位研究人員獨立進行并交叉核對，如遇分歧則通過第3名研究者解決。在遇有數據不詳盡者時，通過聯系文獻作者進行數據的補充。

七、統計學處理方法

應用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件，計量資料采用加權均數差（WMD），計數資料采用風險比（RR）為療效分析統計量，各效應量均以95%可信區間（CI）表示。采用Q檢驗明確各結果指標有無異質性，經Q檢驗若無明顯統計學差異（P＞0.10，I2≤50%），則選用固定效應模型進行分析；若有統計學差異（P≤0.10且I2＞50%），則選用隨機效應模型；根據固定效應模型和隨機效應模型計算結果的一致度進行敏感性分析，潛在的發表偏倚采用“倒漏斗”圖形分析法進行評價。

結　 果

一、檢索情況

對計算機檢索文獻由2名評價員獨立選擇并提取資料，通過閱讀文題和摘要，按納入標準和剔除標準進行選擇，結果共7篇文獻納入研究（圖1），納入文獻的質量學評估以及基本信息見表1和表2。7篇文章中分別有4篇說明了具體隨機方法（隨機數字表法）、隨訪情況（失訪和退出），而其余文章則未提及具體隨機方法、隨訪情況、分配隱蔽、盲法或ITT；基線均具可比性。7篇文獻中4篇為3分，2篇為2分，1篇為1分，納入評價的文獻質量普遍較好。累計病例1 250例，試驗組與對照組分別為824例和405例（共3例失訪或退出）；根據文獻中的說明，患者的年齡、病程等基本情況無顯著差別，提示具有良好的可比性。

圖1　文獻納入流程

表1　納入文獻試驗方法學質量評估

表2　納入研究的基本信息

二、Meta分析

（一）a級精子率

經異質性檢驗Heterogeneity∶ Tau2=11.55；Chi2=25.10， df=3（P＜0.00001）；I2=88%，即納入4個試驗具有明顯異質性，故選用隨機效應模型，合并WMD=4.50，95%CI為（0.70～8.30）；Z=2.32 （P=0.02），合并區間位于無效線右側，即試驗組與對照組相比，對改善少弱精子癥患者的a級精子率具有統計學差異（圖2）。

圖2　a級精子率的Meta分析隨機效應模型圖

（二）（a+b）級精子率

經異質性檢驗Heterogeneity∶ Tau2=100.74；Chi2=65.49， df=3 （P＜0.00001）； I2=95%，即納入4個試驗具有明顯異質性，故選用隨機效應模型，合并WMD=5.16，95%CI為（-5.09～15.40）；Z=0.99 （P=0.32），合并區間包含無效線，即試驗組與對照組相比，對改善少弱精子癥患者的（a+b）級精子率無統計學差異（圖3）。

圖3　（a+b）級精子率的Meta分析隨機效應模型圖

（三）精子密度

經異質性檢驗x2=6.62，P=0.16，I2=40%，即納入的4個試驗具有同質性，故選用固定效應模型，合并后WMD=7.03，95%CI為（6.31～7.75）；Z=19.17 （P＜0.00001），合并區間位于無效線右側，即試驗組與對照組相比，對改善少弱精子癥的精子密度具有明顯統計學差異（圖4），即認為使用試驗組改善精子密度的概率是相應對照組的7.03倍。根據固定效應模型和隨機效應模型計算結果的一致性進行敏感度分析，發現兩種模型的95%CI基本重合，表明檢驗結果的穩定性良好。

圖4　精子密度的Meta分析固定效應模型圖

（四）精子活動率

經異質性檢驗Heterogeneity∶ Tau2=18.36；Chi2=7.52， df=2（P=0.02）； I2=73%，即納入3個試驗具有異質性，故選用隨機效應模型，合并WMD=-4.76，95%CI為（-10.68～1.16）；Z=1.58 （P=0.11），合并區間包含無效線，即試驗組與對照組相比，對改善少弱精子癥患者的精子活率無統計學差異（圖5）。

（五）痊愈率（妊娠率）

圖5　精子活動率的Meta分析隨機效應模型圖

經異質性檢驗Heterogeneity∶ Tau2=0.24；Chi2=11.05， df=4（P=0.03）； I2=64%，即納入5個試驗具有明顯異質性，故選用隨機效應模型，合并WMD=1.78，95%CI為（1.03～3.07）；Z=2.06 （P=0.04），合并區間位于無效線右側，即試驗組與對照組相比，對改善少弱精子癥患者的精子痊愈率（妊娠率）具有統計學差異（圖6）。

圖6 痊愈率的Meta分析隨機效應模型圖

（六）顯效率

經異質性檢驗Heterogeneity∶ Tau2=0.59； Chi2=8.80，df=2 （P=0.01）； I2=77%，即納入3個試驗具有明顯異質性，故選用隨機效應模型，合并WMD=0.61，95%CI為（0.23～1.65）；Z=0.97（P=0.33），合并區間包含無效線，即試驗組與對照組相比，對改善少弱精子癥患者的顯效率無統計學差異（圖7）。

圖7　顯效率的Meta分析隨機效應模型圖

（七）有效率

經異質性檢驗x2=3.07，P=0.21，I2=35%，即納入3個試驗具有同質性，故選用固定效應模型，合并WMD=1.13，95%CI為（0.71～1.78）；Z=0.51 （P=0.61），合并區間包含無效線，即試驗組與對照組相比，對改善少弱精子癥患者的有效率無統計學差異（圖8）。

圖8　有效率的Meta分析固定效應模型圖

（八）總有效率

經異質性檢驗Heterogeneity∶ Tau2=0.06；Chi2=8.54， df=2 （P=0.01）； I2=77%，即納入3個試驗具有明顯異質性，故選用隨機效應模型，合并WMD=1.29，95%CI為（0.95～1.76）；Z=1.62（P=0.10），合并區間包含無效線，即試驗組與對照組相比，對改善少弱精子癥患者的總有效率無統

計學差異（圖9）。

圖9　總有效率的Meta分析隨機效應模型圖

討　 論

少弱精子癥為男性不育癥的重要原因之一，本病病因復雜，治療措施雖然繁多，但療效并不理想。祖國醫學認為腎藏精，主生殖，腎的精氣盛衰直接影響到人的生殖能力。麒麟丸由補腎填精類藥物組成，淫羊藿、菟絲子、鎖陽補腎壯陽填精；墨早蓮、桑葚、枸杞子、覆盆子滋陰填精，共湊陰陽雙補之功效，佐以黨參、山藥、黃芪補脾益氣，白芍、青皮疏肝理氣，丹參活血養氣，郁金、制何首烏行氣活血，精能化血，血亦能生精，精血互生，故有精血同源之說，因此諸藥合用，補腎養精，益氣養血，滋陰壯陽，使陰陽調和、精滿溢瀉，天癸充盈，故能有子。熊躍斌等［12， 13］研究證實，佐藥淫羊藿苷能使小鼠的睪丸、精囊腺質量增加，可提高大鼠睪丸間質細胞睪酮的分泌；章振保等［14-16］認為淫羊藿和菟絲子具有雄激素樣作用，并含有豐富的鋅元素，可提高精子的密度及活力，增強生精功能。其機制可能為鋅能影響下丘腦垂體性腺軸，促使垂體分泌促性腺激素，增強性腺功能，促進精子生成；與鋅有關的酶參與睪酮的合成；鋅促進某些氨基酸代謝穩定，蛋白質合成正常，促使精子形成； 鋅尚可促進精漿的代謝和精子的活動。枸杞味甘性平，入肝腎經，能滋補肝腎。《本草集注》謂其“補益精氣，強盛陰道”。張介賓《本草正》謂：“枸杞，味重而純，故能補陰，陰中有陽，故能補氣。所以滋陰而不致陰衰，助陽而使陽旺”。李曉莉等［17］研究表明，枸杞多糖能顯著提高缺血小鼠血漿中總超氧化物歧化酶（ SOD）活性水平，可清除機體內過多的氧自由基，從而提高精子活力。有體外研究發現［18，19］，在精液中添加黃芪或丹參提取物可有效改善和提高男性少弱精子癥的精液質量。

雖然麒麟丸在治療男性少弱精子癥中應用廣泛，但并不是所有男性少弱精子癥都適用，需要在辯病、辯證的基礎上應用。本項Meta分析的研究表明，麒麟丸在提高少弱精子癥的（a+b）級精子率、精子活動率、痊愈率、顯效率、有效率以及總有效率方面與對照組相比并無優勢，但在提高a級精子率和精子密度以及改善痊愈率（妊娠率）方面優于對照組，并且鮮有藥物不良反應的報道，提示該藥良好的安全性和耐受性，值得臨床進一步推廣。此外，通過敏感度分析表明，研究結果存在部分結果異質性大的現象，其中的臨床異質性是不可忽略的因素。通過倒漏斗圖分析發現，研究結果存在一定的誤差和偏倚。本文涉及的研究結果只是初步結果，對于麒麟丸治療少弱精子癥的有效性，特別是對某些精子參數和激素水平的影響，尚需更多的臨床文獻數據支持。因此，在后續研究中應嚴格按照循證醫學的原理和方法進行大樣本、高質量、多中心的隨機對照的雙盲臨床試驗，以進一步證明麒麟丸治療少弱精子癥的臨床效果及其安全性。

本研究尚存在以下不足之處：（1）本次Meta 分析所納入的資料均為公開發表并可在全文中獲得完整數據的文獻，共計7 篇，缺乏足夠數量的大樣本、高質量、多中心、長時間的隨機對照的雙盲試驗；（2）本研究所包含的各試驗中，大多未描述隨機分組具體方法、是否為雙盲試驗以及隨訪情況，這在很大程度上影響了循證醫學的結論；（3）Meta 分析本身是一種觀察性研究而不是試驗研究，因此質控標準不可能完全統一，在研究過程中可能會出現發表偏倚現象，即作者不愿提供陰性結果或無結論之研究的一種傾向，這是Meta 分析固有的局限性。因此，在今后的研究中需要有可能納入更多的前瞻性隨機對照研究，應用累積Meta 分析的方法進一步研究。

參 考 文 獻

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4Jadad AR， Moore RA， Carroll D， et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials∶ Is blinding necessary？ Control Clin Trials 1996； 17（1）∶ 1-12

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6儲繼凱， 連慶文， 張朝騫， 等. 麒麟丸聯合左卡尼汀治療少弱精子癥療效觀察. 中國性科學 2015； 24（7）∶ 66-68

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12熊躍斌， 周楚華. 淫羊藿及菟絲子提取物對雄性生殖功能的影響. 中國藥學雜志 1994； 29（2）∶ 89-91

13蔣淑君， 許蘭芝. 淫羊藿總黃酮的藥理作用研究進展.中醫藥學報 2004； 32（4）∶ 60-62

14章振保， 楊慶濤. 淫羊藿甙抗大鼠雄激素部分缺乏的實驗研究. 中國男科學雜志 2006； 20（3）∶ 47-50

15彭守靜， 陸仁康， 俞麗華， 等. 菟絲子、仙茅、巴戟天對人精子體外運動和膜功能影響的研究. 中國中西醫結合雜志 1997； 17（3）∶ 145-147

16謝娟平， 孫文基. 淫羊藿屬植物化學成分及藥理研究進展. 海峽藥學 2006； 18（5）∶ 17-20

17李曉莉， 王斌， 劉嘉麟， 等. 枸杞多糖對小鼠耐缺氧效應的研究. 華中農業大學學報 1999； 18（3）∶ 283-285

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（2015-10-28收稿）

中圖分類號R 698.2

*通訊作者，E-mail：ldzh0558@126.com

A Meta-analysis of the Chinese medicine QiLin Pill for treatment of oligospermia and asthenospermia

An Qi1，2△， Zou Lian1△， Liu Dezhong1*， Zhao Guohua1， Sun Jiage1， Liu Chuanhai1，Sun Bo1， Zhang Xiaoyi1
1. Department of Urology， The Second Artillery General Hospital of PLA， Beijing 100088， China；2. Soochow University， the Postgraduate Training Base of the Second Artillery General Hospital of PLA Corresponding author∶ Liu Dezhong， E-mail∶ ldzh0558@126.com

AbstractObjective To explore the efficacy of the Chinese medicine QiLin Pill in treatment of oligospermia and asthenospermia using Meta-analysis. MetthhooddssThe literatures related to randomized controlled trials （RCTs） of oligospermia and asthenospermia were collected from the database， such as the Cochrane Library， Pubmed， CBMdisc， CNKI，VIP and Wangfang from the founded year to August 2015.After the necessary methodological quality evaluation of the selected studies and assessment of publication bias and sensitivity analysis， the statics analysis was conducted by the software RevMan5.3. RessuullttssSeven eligible reports were identifi ed in this study， including 1250cases. The Meta-analysis results showed that there was no difference for QiLin Pill to improvethe grade （a+b） sperm rate ［WMD=5.16，95%CI （-5.09， 15.40），P=0.32］， the sperm motility［WMD=-4.76，95%CI （-10.68， 1.16）， P=0.11］， the obvious effect rate ［RR= 0.61，95%CI（0.23，1.65）， P=0.33］， the effect rate ［RR= 1.13，95%CI （0.71， 1.78）， P=0.30］and the total effective rate［RR= 1.29，95%CI（0.95，1.76）， P=0.10］ in the treatment of male infertility， except for the grade A sperm rate ［WMD=4.50，95%CI（0.70， 8.30），P=0.02］， the sperm density ［WMD=7.03，95%CI（6.31， 7.75）， P＜0.01］ and the cure rate［RR=1.78，95%CI（1.03， 3.07），P=0.04］. ConcluussiioonnThe Chinese medicine QiLin Pill could improve the grade a sperm rate， density of sperm and the cure rate more effective in the treatment of oligospermia and asthenospermia， which need further more large-scale，high quality，multi-centre， randomized， double-blind， parallel-controlled trials.

Key wordsQiLin Pill； infertility，male； oligospermia； asthenozoospermia；Meta-analysis