放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌的Meta分析

馬　文　蔡　輝　蔡宏懿　張利娟　閆春梅　繆國英　胡永果　王建凱

(甘肅省人民醫院放療科，甘肅　蘭州　730000)

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放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌的Meta分析

馬文蔡輝1蔡宏懿張利娟閆春梅繆國英胡永果王建凱

(甘肅省人民醫院放療科，甘肅蘭州730000)

〔摘要〕目的系統評價放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌的療效。方法計算機檢索Embase、PubMed、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、中國科技期刊全文數據庫。全面收集放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌的隨機對照試驗(RCTs)，兩名評價者獨立評價納入文獻的方法學質量并交叉核對提取資料，用Cochrane協作網提供的RevMan5.1軟件進行Meta分析。結果共納入3篇RCTs，871例Ⅰ～Ⅲ期的子宮內膜癌患者，Meta分析結果顯示，放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌在5年生存率〔RR=1.03， 95%CI(0.95，1.12)〕、局部復發率〔RR=0.57， 95%CI(0.30， 1.06)〕、遠處轉移率〔RR=1.02， 95%CI(0.59， 1.75)〕方面差異無統計學意義，而在無疾病進展生存率方面〔RR=1.13， 95%CI(1.02，1.25)〕差異有統計學意義。結論與術后單純放療相比，放化療聯合并不能提高患者的總生存期，降低復發率和遠處臟器轉移率，可能會提高無疾病進展生存率，其遠期療效尚待大樣本高質量的RCTs進一步證實。

〔關鍵詞〕放療；化療；子宮內膜癌；Meta分析

子宮內膜癌是導致女性死亡的第三位惡性腫瘤〔1〕。子宮內膜癌的治療方法包括手術切除、放療、化療、內分泌治療等。手術是治療子宮內膜癌最有效的方法，放療是輔助治療該病的有效方式〔2〕；當前，子宮內膜癌術后的最佳輔助治療方案尚存在爭議〔2〕，但已有研究表明輔助放療可以降低該類患者術后的復發率〔3〕。另一方面，鑒于多數患者術后均死于遠處臟器轉移，因此有學者指出全身化療有望消滅微小轉移灶〔4〕。陸續有研究比較了放化療聯合和單純放療輔助治療子宮內膜癌的有效性和安全性，但研究結論尚存在爭議〔5～7〕。因此，本研究采用Meta分析的方法定量兩種治療方式的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1研究方法選擇隨機對照試驗(RCTs)。研究對象納入標準：①細胞學或是病理學證實為子宮內膜癌的患者，以前無惡性腫瘤病史。②重要臟器功能基本正常，受試對象種族、國籍、地域、年齡不限。研究對象排除標準：①對化療藥物過敏的患者；②不能耐受放療的患者；③有血液系統疾病的患者。術后放化療或術后單純放射治療。觀察5年生存率、無疾病進展生存率、局部復發率及遠處轉移率。

1.2文獻檢索計算機檢索了PubMed (1966～2013.6)、Cochrane Library(2013第二期)、Embase(1974～2013.6)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM， 1978～2013.6)、中文科技期刊全文數據庫(CSJD， 1989～2013.6)，中國期刊全文數據庫(CJFD， 1994～2013.6)、萬方數據庫(2000～2013.6)，手工檢索相關領域的中文雜志，追查已納入文獻的參考文獻，與本領域專家聯系以獲取以上檢索未發現的相關信息。檢索詞包括：子宮內膜癌、放射治療、放療、化療；英文檢索詞包括：radiotherapy、chemotherapy、endometrial carcinoma、endometrial cancer。

1.3文獻篩選由兩位研究者獨立進行文獻篩選，先閱讀初檢所獲文獻的題目及摘要，剔除明顯不符合納入標準的文獻后，然后對可能符合納入標準的文獻通過閱讀全文進行篩選，以確定是否真正符合納入排除標準，對有分歧而難以確定的文獻通過討論進行解決。

1.4資料提取兩位研究人員獨立地對符合納入標準的試驗進行資料提取，按照預先設計好的資料提取表，獨立填寫資料提取表格，并交叉核對提取的資料，缺乏的資料通過于臨床試驗人的負責人聯系予以補充。對于重復發表的文獻選取報道最新和最全面的文獻。

1.5質量評價按照國際Cochrane協作網提供的系統評價指導手冊評價納入RCT的方法學質量，包括以下幾個方面：隨機序列的產生方法、分配隱藏、盲法實施(研究對象、治療方案實施者和研究結果測量者)、結果數據的完整性(失訪和退出)、選擇性結果報道偏倚、其他偏倚。

1.6統計分析采用國際Cochrane協作網提供的RevMan 5.1統計軟件。計數資料采用風險比(RR)，各效應量均以95%可信區間(CI)表示。先采用χ2檢驗進行統計學異質性分析，根據異質性可能的來源進行亞組分析。當亞組內各研究間無統計學異質性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型對各研究進行Meta分析；反之，如各研究間存在統計學異質性(P<0.1，I2>50%)，分析異質性來源，若無明顯臨床異質性且無法找到確定的統計學異質性來源時，可采用隨機效應模型進行分析。如存在明顯的臨床和方法學異質性時，則采用描述性分析。

2結果

2.1文獻檢索結果及納入研究特征初檢電子數據庫獲得文獻287篇，通過閱讀題目、摘要排除明顯不符合納入排除標準的文獻256篇，剩余文獻31篇通過閱讀全文進行評價，最終只有3篇RCTs進行Meta分析〔5～7〕。共納入871例子宮內膜癌患者，納入研究均為國外研究，均采用盆腔外照射放射治療(EBPRT)，各研究化療方案和劑量均不同，但是均以蒽環類化療藥為基礎，納入各研究基線具有可比性。見表1。

表1　納入文獻的一般特征

2.2納入研究方法學質量評價納入3篇研究均為隨機對照試驗，但有1篇〔5〕研究未描述具體的隨機序列產生方法及分配隱藏，納入研究均無法對納入患者、試驗實施者及研究結果測量者實施盲法。納入研究均報道了失訪或退出病例數。

2.3Meta分析結果

2.3.15年生存率3篇〔5～7〕研究報道了放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌的5年生存率，其中聯合放化療組共納入362例患者，單純放療組共納入357例患者，異質性檢驗結果表明納入研究間異質性小(I2=41%，P=0.18)，因此采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果表明：放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌在5年生存率方面差異無統計學意義〔RR=1.03， 95%CI(0.95，1.12)〕。見圖1。

圖1　放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌5年生存率的Meta分析

2.3.2無疾病進展生存率有2篇〔6，7〕研究報道了放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌的無疾病進展生存率，其中聯合放化療組共納入266例患者，單純放療組共納入272例患者，異質性檢驗結果表明納入研究間無異質性(I2=0%，P=0.41)，因此采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果表明：放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌在無疾病進展生存率方面差異顯著〔RR=1.13， 95%CI(1.02，1.25)〕。見圖2。

圖2　放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌無疾病進展生存率的Meta分析

2.3.3局部復發率3篇〔5～7〕研究報道了放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌的局部復發率，其中聯合放化療組共納入362例患者，單純放療組共納入357例患者，異質性檢驗結果表明納入研究間異質性小(I2=0%，P=0.50)，因此采用固定效應模型進行分析，Meta分析結果表明：放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌在局部復發率方面差異無統計學意義〔RR=0.57， 95%CI(0.30， 1.06)〕。見圖3。

圖3　放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌局部復發率的Meta分析

2.3.4遠處轉移率3篇〔5～7〕研究報道了放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌的遠處轉移率，其中聯合放化療組共納入362例患者，單純放療組共納入357例患者，異質性檢驗結果表明納入研究間異質性大(I2=59%，P=0.09)，因此采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結果表明：放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌在遠處轉移率方面差異無統計學意義〔RR=1.02， 95%CI(0.59， 1.75)〕。見圖4。

圖4　放化療聯合與單純放療輔助治療子宮內膜癌遠處轉移率的Meta分析

3討論

子宮內膜癌是北美洲和歐洲婦女最常見的婦科惡性腫瘤，而且發病率呈逐年上升的趨勢〔8〕。子宮內膜癌患者的中位發病年齡是63歲，多數患者發生于絕經后，而且子宮內膜癌的發病率隨著平均壽命的增加而升高〔1〕。約有75%的患者確診時，病變局限于子宮(Ⅰ期)，Ⅰ期患者的5年生存率可達90%〔1〕。子宮內膜癌的高危因素主要有：肥胖、糖尿病、絕經延遲、未生育、延長的非對抗性雌激素暴露、口服他莫昔芬和避孕藥〔8〕。子宮內膜癌的預后因素主要有：病理分期、年齡、分化程度、腫瘤浸潤深度、血管淋巴管累積程度〔2〕。對于低危的子宮內膜癌患者，其標準的治療方案是手術切除，5年無疾病復發生存率可達95%〔2〕；當前尚無充分的證據表明病變局限于子宮的患者常規行輔助治療，子宮內膜癌患者術后放射治療是否可以提高患者的總生存期尚無定論，哪些患者能從術后輔助放化療中生存獲益尚不明確。

3項關于手術聯合放療與單純手術比較的大樣本隨機對照研究，證實了對于高危患者術后輔助放療的價值，結果都報道了外照射放療(EBRT)能夠顯著減少陰道和盆腔復發，但并不能提高患者的總生存期，且EBRT有增加遠期并發癥的風險〔3，9～11〕。PORTEC-2研究將427例具有中高危因素的患者隨機分為外照射或陰道近距離照射，結果顯示陰道近距離照射能更好地控制局部復發，局部控制率相似、副反應更小、生活質量更高，陰道近距離照射已經替代外照射放療成為中高危患者的標準輔助治療方法〔12〕。NSGO/EORTC研究比較了外照射放療聯合化療與單純外照射放療在高?；颊?G3級或深肌層浸潤或特殊組織類型)中的作用，結果提示兩組患者在總生存期和無疾病復發生存率方面無差別〔13〕。

美國Alvarez等〔14〕學者的一項大樣本(356例患者)的回顧性研究表明：與術后單純放療相比，術后放化療聯合可以降低子宮內膜癌患者的無疾病進展生存率〔HR=0.56， 95%CI(0.34～0.92)〕、降低該類患者死亡的風險〔HR=0.50， 95%CI(0.29～0.86)〕。日本Nakayama等〔15〕學者回顧分析了76例Ⅲ和Ⅳ期子宮內膜癌患者的資料，結果也表明與術后單純放療相比，術后放化療聯合可以降低子宮內膜癌患者的無疾病進展生存率〔HR=0.41， 95%CI(0.12～1.42)〕、降低該類患者死亡的風險〔HR=0.31， 95%CI(0.10～1.01)〕，提示術后放化療聯合可以提高局部晚期或是高?；颊叩纳媛?、降低局部復發率，但上述研究均為回顧性研究，潛在的偏移風險很大，可信度低。本研究Meta分析結果表明：與單純放療相比，術后放化療聯合并不能降低子宮內膜癌患者的5年生存率、局部復發率、遠處轉移率，可能會提高該類患者的無疾病進展生存率，實際質量較高，證據級別高，因此更具有說服力。

納入研究中，有1篇〔5〕研究未描述具體的隨機序列產生方法及分配隱藏，因此存在選擇性偏倚的可能性大；納入研究均未實施盲法，因此實施偏倚和測量性偏倚的可能性大。各研究納入患者的病理分期不全相同，化療方案和劑量各不相同，但均以蒽環類化療藥為基礎，這在一定程度上影響了納入研究的內在真實性，提示以后的研究應評價新型高效化療方案在子宮內膜癌患者輔助治療中的價值。

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〔2015-06-30修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

〔中圖分類號〕R737.33

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)13-3213-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.058

1甘肅省人民醫院腫瘤中心

第一作者：馬文(1972-)，男，主治醫師，碩士，主要從事放射腫瘤學研究。