氯沙坦鉀聯合辛伐他汀對糖尿病腹膜透析患者氧化應激指標及同型半胱氨酸的影響

劉　華，劉翠蘭，陸繼芳，程錦繡，曹艷春，劉圣君

(河北北方學院附屬第一醫院腎內科，河北 張家口 075000)

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·論著·

氯沙坦鉀聯合辛伐他汀對糖尿病腹膜透析患者氧化應激指標及同型半胱氨酸的影響

劉華，劉翠蘭，陸繼芳，程錦繡，曹艷春，劉圣君

(河北北方學院附屬第一醫院腎內科，河北 張家口 075000)

[摘要]目的觀察氯沙坦鉀聯合辛伐他汀治療對糖尿病腎病腹膜透析患者氧化應激指標及同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)的影響。方法收集2型糖尿病、糖尿病腎病終末期進入持續不臥床腹膜透析的患者80例，隨機分為2組。對照組40例行腹膜透析常規治療；治療組40例在對照組基礎上給予氯沙坦鉀 50 mg，每日1次，辛伐他汀20 mg，每晚1次。12周后對比2組治療前后超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX)、丙二醛( malondialdehyde,MDA)、Hcy等變化。 結果治療組透析后Hcy和MDA均較透析前明顯降低，SOD和 GSH-PX均較透析前明顯升高(P<0.05)；對照組透析后Hcy和MDA均較透析前明顯升高，GSH-PX較透析前明顯降低(P<0.05), SOD透析前后差異不大。透析后治療組Hcy和MDA均低于對照組，SOD和GSH-PX均高于對照組(P<0.01)。結論氯沙坦鉀聯合辛伐他汀對糖尿病腹膜透析患者氧化應激指標及Hcy的改善療效確切。

[關鍵詞]糖尿病腎病；腹膜透析；同型半胱氨酸

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.07.005

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見微血管并發癥，是終末期腎衰竭的主要病因之一。DN終末期腎衰竭透析患者心腦血管并發癥多發，治療困難，生存期短，預后差。諸多研究證實DN患者普遍存在增強的氧化應激反應，氧化應激是糖尿病慢性并發癥的發病基礎，并且影響預后[1]。與氧化應激增強緊密相關的高同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是引發動脈粥樣硬化和腦卒中的獨立危險因素之一。相關研究及治療集中在DN早中期患者，而DN終末期進入腹膜透析患者氧化應激指標及Hcy觀察不多。本研究觀察氯沙坦鉀聯合辛伐他汀治療對DN腹膜透析患者氧化應激指標及Hcy的影響,報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2012年8月—2014年8月我院診斷為2型糖尿病腎病終末期新進入持續不臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis,CAPD)的患者80例，均符合2010年中國2型糖尿病防治指南中的 DN Ⅴ期的診斷標準。排除有重度心功能不全(射血分數<35%)、心肌梗死病史、嚴重營養不良的病例。隨機分為：治療組40例，男性18例，女性22例，年齡42～71歲，平均(42.8±0.5)歲；對照組40例，男性19例，女性21例，年齡45～76歲，平均(46.1±0.7)歲。2組性別、年齡、并發癥等差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均使用百特的雙聯腹膜透析管路，腹透液2 000 mL/次，3～4 次/d，存腹時間4～6 h，夜間8 h。由腹透專職護士和醫師進行門診隨訪。對照組給予常規胰島素治療控制血糖，對癥降壓、糾正貧血等。治療組在對照組常規治療基礎上，給予氯沙坦鉀(緩寧，揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司)50 mg，每日1次，辛伐他汀(辛可，廣州南新制藥有限公司生產)20 mg，每晚1次。進行為期12周的觀察。

1.3標本采集及指標測定開始CAPD治療前及治療后12周，分別采取2組患者空腹靜脈血測定并記錄超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)、Hcy等指標。

1.4統計學方法應用SPSS 15.0統計軟件包進行數據分析。計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，透析前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

透析前2組Hcy、SOD、GSH-PX和MDA差異均無統計學意義(P>0.05)。治療組透析后Hcy和MDA均較透析前明顯降低，SOD和 GSH-PX均較透析前明顯升高(P<0.05)；對照組透析后Hcy和MDA均較透析前明顯升高，GSH-PX較透析前明顯降低(P<0.05), SOD透析前后差異不大。透析后治療組Hcy和MDA均低于對照組，SOD和GSH-PX均高于對照組(P<0.01)。見表1。

表12組氧化應激指標及Hcy水平比較

組別Hcy(μmol/L)透析前透析后SOD(kU/L)透析前透析后GSH-PX(U/L)透析前透析后MDA(μmol/L)透析前透析后治療組16.29±0.4612.84±1.27*75.47±0.6591.83±1.22*167.85±18.34201.73±10.69*17.58±0.8312.84±2.21*對照組16.06±1.3319.46±2.38*75.12±1.4274.45±2.36169.45±14.23143.61±12.78*17.52±1.4220.81±1.54*t1.03415.5221.41741.3710.43622.0650.24518.735P>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.01

*P<0.05與透析前比較(配對t檢驗)

3　討　　論

氧化應激是指機體在各種有害刺激下細胞內活性氧簇產生增多和(或)清除減少，導致氧化系統和抗氧化防御系統失衡，從而產生機體組織的受損。在DN中普遍存在氧化應激增強，表現為氧化應激的亢奮和抗氧化防御能力的減弱。研究證實氧化應激是DN發生發展的關鍵環節[2]，高血糖、氧化應激、血管并發癥三者之間存在緊密的聯系[3]。而在DN腹膜透析患者，心腦血管并發癥是嚴重影響患者生存率及預后的最主要因素。氧化應激指標中，MDA是氧化反應指標，而SOD能夠特異性地清除氧自由基，GSH-PX可對抗氧化應激，后兩者起重要的抗氧化防御作用，延緩DN進展[4]。有關氧化應激的觀察及治療多集中在DN早中期，對于終末期腎衰患者的觀察較少。本研究中進入腹膜透析時2組氧化應激狀態指標均異常，SOD、GSH-PX活力降低，血清MDA及Hcy水平升高，2組間差異無統計學意義。表明在DN終末期腎衰竭患者中仍普遍存在著氧化應激增強，繼續推動著DN的進展，并可能影響其預后。

Hcy是蛋氨酸循環的中間產物，其升高是心腦血管疾病的獨立危險因素,尤其與動脈硬化、腦卒中發生風險密切相關，并導致氧化應激增強[5]。血漿Hcy濃度與頸動脈斑塊的穩定性相關，早期干預高Hcy血癥，有可能延緩高血壓動脈硬化的進展[6]。另有研究證明血漿Hcy的水平與糖尿病及其血管并發癥關系密切[7]。血漿Hcy水平升高通過自氧化或其他酶學生化機制導致超氧自由基如羥自由基、過氧化氫自由基的產生增加，進而誘導機體氧化應激加劇[8]，破壞內皮細胞形態和功能,還可誘導內皮祖細胞凋亡,并激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶,進一步激活下游調控細胞凋亡基因,最終造成細胞損傷。氧化應激與Hcy兩者互相促進互相影響。

由于氧化應激在DN的發生發展中所起的重要作用，腎臟作為氧化應激的靶器官之一，易受氧化應激損傷，近年針對DN的抗氧化治療因其腎保護作用成為了研究熱點。研究報道血管緊張素受體拮抗劑能通過抑制血管緊張素Ⅱ誘導細胞產生的活性氧集簇，發揮抗炎抗氧化作用，保護腎臟減少損傷，成為常用的抗氧化應激治療藥物[9]。他汀類藥物是3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methy glutaryl coenzyme A reductase,HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶阻斷膽固醇的合成。除了其經典的降脂作用外，他汀類藥物的非降脂作用越來越多地引起關注，包括提高一氧化氮生物利用度、改善內皮功能、抗氧化應激、抗炎、抑制細胞外基質聚積、降低血管平滑肌細胞的遷移和增殖、免疫調節等。他汀類藥物能顯著減少心肌細胞中由于氧化應激導致的線粒體功能紊亂，進一步減少自由基的產生，提高機體的抗氧化能力[10]，并可以降低Hcy[11]。有研究顯示高劑量瑞舒伐他汀對高Hcy性動脈粥樣硬化的療效更佳，可達到更好的過氧化抑制作用[12]。本研究中治療組通過氯沙坦鉀與辛伐他汀2種藥物的聯合抗氧化治療，機體抗氧化能力得到一定程度恢復，有效降低了氧化應激水平，可望降低氧化應激造成的機體組織損傷。而未經抗氧化治療的對照組則氧化應激及Hcy情況均進一步惡化。提示氯沙坦鉀聯合辛伐他汀的治療對改善腹透DN患者氧化應激指標切實有效，為終末期腹透DN患者減少并發癥、改善預后提供了新的治療途徑。

綜上所述，CAPD患者仍存在增強的氧化應激，氯沙坦鉀聯合辛伐他汀的抗氧化治療可拮抗增強的氧化應激反應，降低氧化應激對機體的危害，減少Hcy增高導致的血管并發癥風險，改善CAPD患者的預后，且價格低廉，服用方便安全。今后可進一步擴大觀察樣本量及延長觀察時間，以獲得對DN腹膜透析患者終點事件影響的更多數據。

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(本文編輯：許卓文)

[收稿日期]2015-12-31；[修回日期]2016-01-14

[作者簡介]劉華(1971-)，女，河北豐南人，河北北方學院附屬第一醫院副主任醫師，醫學學士，從事腎內科疾病診治研究。

[中圖分類號]R587.24

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)07-0761-03

Effect of losartan potassium combined with simvastatin on oxidative stress and homocysteine in diabetic patients with peritoneal dialysis

LIU Hua, LIU Cui-lan, LU Ji-fang, CHENG Jin-xiu, CAO Yan-chun, LIU Sheng-jun

(Department of Nephroligy, the First Affiliated Hospited of Hebei North Universty,Hebei Province, Zhanggjiakou 075000, China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the effects of losartan potassium and simvastatin treatment on oxidative stress index and the same type of cysteine of diabetic nephropathy patients in peritoneal dialysis. MethodsEighty type 2 diabetes mellitus, diabetic nephropathy end stage into the continuous ambulatory peritoneal dialysis were randomly divided into 2 groups. In control group, 40 cases were treated with peritoneal dialysis. Forty cases in the treatment group were given losartan potassium 50 mg, 1 times a day, simvastatin 20 mg, 1 times a night. After 12 weeks, the changes of superoxide dismutase(SOD), glutathione peroxidase(GSH-PX), malondialdehyde(MDA)and Hcy were compared in the 2 groups before and after treatment. ResultsAfter dialysis, Hcy and MDA in treatment group were significantly lower than before dialysis(P<0.05). SOD and GSH-PX were significantly higher than before dialysis(P<0.05). Hcy and MDA in control group were significantly higher than before dialysis(P<0.05). GSH-PX was significantly lower than before dialysis(P<0.05). SOD difference was not significant before and after dialysis(P<0.05). After dialysis, Hcy and MDA in treatment group were lower than those in control group. SOD and GSH-PX were higher than the control group(P<0.01). ConclusionEffect of losartan potassium combined simvastatin on oxidative stress index and Hcy in diabetic patients with peritoneal dialysis was reliable.

[Key words]diabetic nephropathies； peritoneal dialysis； homocysteine