多發性骨髓瘤的診治進展

秦麗娟

摘要：多發性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）在臨床階段采取相應的化療策略和方法，并結合中西藥的預后調療，對改善患者后期功能，延長生存期有重要意義。

關鍵詞：骨髓瘤；診斷；治療

中圖分類號：R 733.3 文獻標志碼：A 文章編號：1008—2409（2016）04—0150—04

多發性骨髓瘤在醫學上又被稱為漿細胞骨髓瘤，多以灶性漿細胞形式出現，也屬于慢性疾病，對患者的危害極大。中年向老年的過渡期間多為高發期。西方國家早前使用遺傳學和萬坷的治療方法，多次臨床實驗也證明了后期治療效果差，生存周期短，甚至還具備多種高危因素，因此，近幾年來西方醫學致力于從諸多方面尋求突破口。而國內的相關治療則以治療方法的轉變、更新以及新藥的調和作為基本診治方案，因此，對多發性骨髓瘤進行必要的診斷補充，實施完備的課題研究也是醫學研究領域的一大組成部分。為此，筆者主要從診斷評估、臨床表現，綜合分析多發性骨髓瘤的診斷與治療相關內容。

1多發性骨髓瘤的診斷評估

一般是根據骨髓瘤患者化療前后血漿及尿液中M蛋白的變化并結合臨床表現區分是否難治，在此基礎上再提出了難治性骨髓瘤的診斷指標，根據綜合實驗室的臨床表現，同時觀察漿細胞的數量以及周邊器官的受損情況來作為證據填充。

2多發性骨髓瘤的臨床表現

MM約占惡性腫瘤的1%。血清中存在克隆性蛋白，一般為多發性骨髓瘤的臨床特點。而MM的外部特性引起的骨髓廣泛破壞，可導致骨骼疼痛、病理性骨折、貧血和高鈣血癥，患者也會周期性地反復嘔吐、細菌感染、傷口不容易愈合或腎功能不全等，當然也有少數會發生MM癥狀性疲倦、感染、出血和體重減輕。

由于內骨髓瘤通常會表現出骨病關節性骨痛、溶骨性損害、鈣缺失性血癥、骨質疏松和病理性骨折。如果是在診斷粗糙的前期下，醫者容易會對相應的骨痛或腰腿痛造成視覺上的失誤，乃至誤以為是骨科疾病，被誤診扭傷、骨折、骨結核或骨腫瘤等疾病而延誤一些良性患者的最佳診治時機。

M蛋白的狀態變化是多發性骨髓瘤的主要特征。95%以上的MM通過血液或尿液中的蛋白電泳或免疫固定電泳可以發現完整的肽或游離輕鏈。80%以上的患者血清蛋白電泳呈現單一峰值或條帶，其中大多數患者還同時伴有低球蛋白血癥。70%以上的患者從尿液檢測中還能存在本周蛋白。其中IgG的比例相對偏多，占到52%左右，IgA和輕鏈性的比例就相對較少，IgD比例則更少。高鈣血癥和高黏滯血癥，還有微量體外出血的癥狀，這是IgG型偏多的原因，同時這也是典型的MM特點。IgA型易出現，髓外浸潤度有些明顯，常常容易在觀察和普通檢測時被視為關節性骨骼癥。而IgD型患者發病年齡較輕，50歲左右的男性比較常見，這個年齡段隨著肝脾的功能暫時下降，一旦沒有日常注意就易出現肝脾局部腫大，體內淀粉樣變常見，高鈣血癥也隨之而來。

3多發性骨髓瘤的診斷與治療

多發性骨髓瘤細胞在骨髓內克隆性增殖，引起廣泛的溶骨性骨骼破壞，造成骨痛、病理性骨折的癥狀，在外部進行治療的時候的確需要中醫的輔助，而高鈣血癥和貧血，突發周期性細菌感染等癥狀十分依賴于西藥的調理。但是一旦誤診為骨科性疾病、腎炎等而長期得不到有效治療，使病情進展至晚期或發展至骨髓壞死或者尿毒癥，以至于治療效果差或失去治療機會。感染過程中會導致蛋白的變化，通常表現為正常免疫球蛋白的數量減少，異常免疫球蛋白克隆性增多，使其機體降低了免疫力。患者免疫力低下，造血細胞也受到影響而減少，貧血，細菌感染，正常免疫功能的缺乏，容易使得患者反復陷于感染中。部分患者以發熱作為首發癥狀就診，易發生呼吸道感染或泌尿系統感染。

20世紀80年代以前，由于傳統的醫療技術和藥物設備沒有突破原有的限制，所以治療多以老式烷化劑和糖皮質激素為主，對于患者的病情治療也只能起到穩定和控制作用，從而只有少部分人能通過最終手術來實現基本痊愈㈣，這種目的為控制和緩解病情的手段，讓絕大多數患者中位生存時間僅為2.5～3.0年。近年來，由于雷利度胺、沙利度胺等新藥的研制，同時結合新型醫藥科學技術得到廣泛沿用的自體造血干細胞移植技術，還有通過給藥方法以持續靜脈給藥的方式，為多發性骨髓瘤的診治開辟了新的途徑。

多發性骨髓瘤的治療方法也隨著醫學技術的進步而進步，最近提出老年患者或移植的禁忌的馬法蘭和潑尼松組成的MP方案越來越成為一個重要的治療方案，同時italian multiple myeloma net work和IFM完成兩個Ⅲ期隨機臨床試驗，由MPT方案沙利度胺聯合MP方案得到了很好的預后效果。由于考慮到患者的實際情況，細胞遺傳和分子學特征作為判斷預后的決定性因素的重要性也不斷得到重視。相當部分先天缺失的患者，不適合自體干細胞移植者的初始治療，因此，只能使用馬法蘭和潑尼松組成的MP方案，結果骨髓中漿細胞降低到了5%左右。Italian multiple myeloma net work和IFM完成兩個Ⅲ期隨機臨床試驗的沙利度胺聯合MP方案和MPT方案組成是一種新的治療方案，是一個創新用于治療多發性骨髓瘤的研究，該方案的形成是通過抑制新生血管形成、免疫調節等作用，能成功有效的控制復發、對于細菌感染也有相應的治療效果、對初發多發性骨髓瘤均有一定療效。

除近幾年來的新型治療方式，還有20世紀90年代法國IFM90試驗研制成功證實了ASCT能夠提高多發性骨髓瘤患者的CR率，同樣的2003年的英國MRC試驗經過實驗組隨即對照實現了該功能，均可以延長EFS；東部腫瘤協作組（ECOG）使用地塞米松和反應停的臨床試驗進行了研究，通過207例ASCT的預處理的4個療程反應停聯合地塞米松方案相比，同樣也有相應的實際效果。

4多發性骨髓瘤的研究與展望

據統計多發性骨髓瘤在美國每年有14400例新發病例。診斷時平均發病年齡為男性68歲，女性70歲，其中男女比例為1：1。其實該病起源于骨髓血細胞，為B淋巴細胞樣惡性疾病，約占所有該腫瘤的l%，血液系統中惡性腫瘤的10%，中位診斷年齡為62歲，85%患者在50歲以后發病且發病率逐年增加。黑人發病率高于歐裔白種人，東南亞裔發病率最低，男性患者多于女性。

西方國家很早前使用遺傳學和萬坷（硼替佐米）的治療方法。有細胞遺傳學異常等高危因素的MM患者、無Dell3的MM患者，即使接受后期治療，生存時間也較短，但新藥萬坷可顯著改善Dell3的MM患者的療效。然而萬坷單藥或聯合化療或聯合移植都具有多種高危因素，因此，近幾年來西方醫學致力于從諸多方面尋求突破口。

最近幾年，國內諸多學者對多發性骨髓瘤的診斷和治療上也爭相提出新的方案和觀點。同時由于新藥的應用，近年來相關數據顯示患者的生存期明顯延長。在此基礎上，對MM性質部分學者提出冒煙型MM（SMM）、變異型MM（MGUS）以及難治性MM（RMM），這在治療這項慢性疾病的判斷預后上有很大幫助。

隨著近年來國內的醫學技術以及放療技術的發展，孤立性和髓外漿細胞瘤已經不單單局限于化療、放療和手術，國內醫者也針對MM患者通過依靠藥物和干細胞移植這些西方的早前治療方法進行治療。據驗證，造血干細胞移植+高劑量的化療對MM的患者而言是能夠延長生存期的治療方案，部分地區的醫院也沿用此方案。但是通過國外先進研究者驗證，多數患者缺乏相關條件并不適合或者耐受這些治療，故我國學者需要尋求更有效的療法。隨著對骨髓瘤細胞內信號通路、骨髓微環境及兩者間交互作用的研究取得進展，針對其的靶向治療為MM的治療開辟了新的途徑。

研究者需要在臨床上早期認識和識別難治型多發性骨髓瘤，基于MM慢性病特點，制定相應的整體治療策略及全程慢病管理模式。根據臨床試驗觀察患者的癥狀，并采取相應的化療策略和方法，進行及時調整治療方案，延長生存期。觀察記錄全過程，根據骨髓瘤患者化療前后血漿及尿液中M蛋白的變化并結合臨床表現區分是否難治。為治療該病做相應的準備，以備未來突破瓶頸。