宮頸上皮內(nèi)瘤變診斷及治療新進(jìn)展 ?

柯珣瑜

【摘要】 本文通過檢索國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)探討子宮頸上皮內(nèi)瘤變的診斷、治療及不同治療后的妊娠結(jié)局研究的新進(jìn)展，主要探討的問題涉及宮頸上皮內(nèi)瘤變的新的分子生物學(xué)及免疫學(xué)進(jìn)展，包括宮頸組織中Survivin蛋白表達(dá)、血漿中小分子核糖核酸（miRNA）-21、miRNA-214、miRNA-34a和miRNA-200a、癌組織中DLC-1、BMI-1、C-myc、FHIT的表達(dá)等研究;還涉及聚焦超聲治療高級別上皮內(nèi)瘤變與傳統(tǒng)LEEP術(shù)、宮頸錐切術(shù)的預(yù)后分析;最后探討不同治療后的產(chǎn)科結(jié)局。

【關(guān)鍵詞】 宮頸上皮內(nèi)瘤變 臨床診斷 臨床治療 產(chǎn)科結(jié)局

[Abstract] In this paper， the diagnosis and treatment of cervical intraepithelial neoplasia and the new progress in the study of pregnancy outcome after different treatments were discussed by searching the relevant literature at home and abroad. The new molecular biology and immunology progress of cervical intraepithelial neoplasia were mainly discussed. Including the expression of Survivin protein in cervical tissue， miRNA-21， miRNA-214， miRNA-34a and miRNA-200a in plasma， DLC-1， BMI-1， C-myc and FHIT in cancer tissue， etc. It also involves the prognosis analysis of high-grade intraepithelial neoplasia treated by focused ultrasound， traditional LEEP and cervical conization， and finally discusses the obstetric outcome after different treatments.

子宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia）是與子宮頸浸潤癌密切相關(guān)的一組子宮頸病變，WHO 2012年數(shù)據(jù)顯示，子宮頸癌已成為女性第四大惡性腫瘤，及時診斷及治療子宮頸上皮內(nèi)瘤變有著重大的意義。基于此，本文查閱了萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、NIH、Pub Med、EMBASE文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等，通過搜索關(guān)鍵詞“子宮頸上皮內(nèi)病變”“CIN”“診斷”“治療”“妊娠結(jié)局”“產(chǎn)科結(jié)局”“diagnose”“therapy”“cervical intraepithelial neoplasia”“obstetric outcome”“pregnancy outcome”等，共檢索400多篇文獻(xiàn)，直接有參考價值的論文有26篇。現(xiàn)對宮頸上皮內(nèi)瘤變的臨床診治新進(jìn)展做一綜述。

1 子宮頸上皮內(nèi)瘤變的診斷

1.1 研究現(xiàn)狀

1.1.1 P16在病理診斷中的價值 目前國內(nèi)外最常見的是三階梯診斷方法，即子宮頸癌篩查、陰道鏡檢查、組織病理學(xué)診斷[1]。對于子宮頸篩查異常經(jīng)陰道鏡評價活檢后，病理學(xué)診斷稱為宮頸上皮內(nèi)瘤變及子宮頸癌的金標(biāo)準(zhǔn)。目前基本上廣泛開展了通過P16區(qū)別低級別上皮內(nèi)瘤變及高級別上皮內(nèi)瘤變，p16基因是主要作用在于能夠直接參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，抑制細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶CDK4/CDK6的活性，阻止細(xì)胞從G1期進(jìn)入s期。抑癌基因失活，與子宮頸癌的發(fā)生有著密切的相關(guān)性。臨床上通過抗p16單克隆抗體來對宮頸組織進(jìn)行免疫組化染色。有報道稱，隨著宮頸上皮內(nèi)瘤變等級往上，即CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ發(fā)展，P16在宮頸組織中的表達(dá)率增加[2]。國內(nèi)有研究結(jié)果表明，P16在CINⅡ患者陽性表達(dá)提示病情進(jìn)展風(fēng)險更高[3]。所以目前國內(nèi)外已經(jīng)廣泛開展P16蛋白檢以區(qū)別高級別及低級別上皮內(nèi)瘤變。

1.1.2 Ki67診斷價值 Ki67屬于一種增殖細(xì)胞的核抗原，細(xì)胞增殖屬于基本的生物過程，被高度協(xié)調(diào)機(jī)制所控制，一旦調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)錯誤，將會導(dǎo)致人體出現(xiàn)腫瘤[4]。國外有研究表明，Ki67的陽性表達(dá)率在正常、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ組織中分別為23.1%、63.5%、84.2%、99.7%[5]，表明隨著病變級別的上升，Ki67的陽性表達(dá)率也是升高的。國內(nèi)也有研究表明，年輕婦女CINⅠ、Ⅱ組織中Ki67陽性表達(dá)率分別為20.0%、77.8%，Ki67的陽性表達(dá)率與病變級別呈正相關(guān)[6]。

1.2 研究新進(jìn)展

近幾年來隨著分子免疫學(xué)分快速發(fā)展，分子病理快速發(fā)展，國內(nèi)外有一部分學(xué)者進(jìn)行著免疫學(xué)方面的研究，目前更多集中在PD-L1及B7-H3兩對共刺激分子上。

1.2.1 PD-L1 在宮頸上皮內(nèi)瘤變診斷中的價值PD-1（programmed death-1）/PD-L1（programmed death ligand-1）通過抑制途徑能夠降低抗原提呈細(xì)胞（APC）和T淋巴細(xì)胞對腫瘤的免疫清除，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。國內(nèi)有學(xué)者研究表明，PD-L1和PD-1表達(dá)升高與宮頸HPV陽性、CIN級別升高和腫瘤轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[7]。

1.2.2 B7家族在宮頸上皮內(nèi)瘤變診斷中的價值 B7家族是十分重要的共刺激分子，B7家族成員均能與CD28結(jié)合。B7-H3可參與活化T細(xì)胞結(jié)合，產(chǎn)生的共刺激信號可以促進(jìn)T細(xì)胞增殖及IFN-γ產(chǎn)生。國內(nèi)有學(xué)者通過動物模型誘導(dǎo)出子宮頸癌，研究共刺激分子B7-H3參與了人類CIN和宮頸癌中的進(jìn)展，其在宮頸癌組織中的高表達(dá)與腫瘤浸潤深度和生存率有相關(guān)性[8]。

1.2.3 其他的蛋白 國內(nèi)外還有一些學(xué)者研究腫瘤凋亡抑制蛋白Survivin過表達(dá)[9]、宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌患者血漿中miRNA-21 miRNA-21、miRNA-214、miRNA-34a和miRNA-200a水平變化及其意義[10]，宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌組織中DLC-1、BMI-1、C-myc、FHIT的表達(dá)[11]，及與CIN和宮頸癌的相關(guān)性。

1.3 局限性

除了目前開展比較多的P16和Ki67之外，其他的試劑昂貴及檢測方法較復(fù)雜，在臨床上開展較為困難，這些共刺激分子及細(xì)胞周期蛋白等在正常組織中有所表達(dá)，高表達(dá)的閾值設(shè)定多少才能提示與病變的程度顯著相關(guān)，目前尚無此研究。

2 子宮頸上皮內(nèi)瘤變的治療效果

2.1 國內(nèi)治療現(xiàn)狀

子宮頸上皮內(nèi)病變分為鱗狀上皮內(nèi)病變和腺上皮內(nèi)病變，而鱗狀上皮內(nèi)病變又分為LISL與HSIL，由于CINⅠ60%會自然消退，根據(jù)細(xì)胞學(xué)的檢查可采取觀察隨訪或者物理治療或者子宮頸錐切術(shù)。而約20%CINⅡ會發(fā)展為CINⅢ，5%發(fā)展為浸潤癌，故所有的高級別宮頸上皮內(nèi)病變均需要治療，治療根據(jù)陰道鏡檢查的滿意程度可用未治療或子宮頸錐切術(shù)[12-14]。國內(nèi)的指南給予了推薦：對于AIS（原位腺癌）患者，如果無生育要求，建議行子宮全切術(shù);對于有生育要求者，可行子宮頸錐切保守性治療。而對于常見的治療方式有子宮頸消融性治療、子宮頸切除性治療兩大類，其中子宮頸切除性治療包括宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）與子宮頸錐形切除術(shù)（CKC）[15-17]。子宮頸消融性治療可用于陰道鏡檢查充分，轉(zhuǎn)化區(qū)1型、病變范圍較小且位于子宮頸表面的HSIL治療，對于轉(zhuǎn)化區(qū)2型患者應(yīng)慎重選擇。近年來因CKC其對操作者要求高、妊娠結(jié)局及相關(guān)病率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，所以CKC更多的是被LEEP取代[18-19]。

2.2 幾種治療的療效分析

2.2.1 聚焦超聲治療 近年來CIN發(fā)病年齡趨于年輕化，而子宮頸切除性治療對未來妊娠的不利影響，如早產(chǎn)、胎膜早破、低出生體重等概率增加，所以年輕女性更趨于用物理治療治療CIN。國內(nèi)的一些文獻(xiàn)指出，聚焦超聲治療CINⅠ的有效率為95.8%，治療CINⅡ有效率為94.7%，聚焦超聲治療CINIⅡ后6個月的療效與LEEP術(shù)后的療效相近，與其他物理治療方法相比，差異無顯著性[20]。然而搜索了大量文獻(xiàn)，目前未找到關(guān)于宮頸物理治療CINⅢ的研究報道，也許將來研究年輕女性，陰道鏡檢查充分，轉(zhuǎn)化區(qū)1型、病變范圍較小且位于子宮頸表面的CINⅢ會成為一個研究的方向。

2.2.2 宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）與子宮頸錐形切除術(shù)（CKC） 國內(nèi)大部分研究認(rèn)為由于LEEP高頻電波的高性能及術(shù)后并發(fā)癥少，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于子宮頸癌前病變的診斷和治療。而CKC卻能最大限度地保證切除組織的完整性，所以在一些早期浸潤的病例中對于切緣的判斷有著無可比擬的優(yōu)勢。有部分學(xué)者認(rèn)為在高級別病變的治療中LEEP組治愈率、切緣陽性率、術(shù)后復(fù)發(fā)率均優(yōu)于CKC組[21]。而有些學(xué)者認(rèn)為宮頸高級別上皮內(nèi)瘤變的治療關(guān)鍵在于是否能完全切除干凈病變的宮頸組織，LEEP組標(biāo)本切緣陽性率明顯高于CKC組[22]。還有些學(xué)者認(rèn)為，雖然LEEP術(shù)后標(biāo)本切緣的熱效應(yīng)影響了病理判斷，但是其通過術(shù)后CD4+、CD8+數(shù)值的改變，推測后LEEP術(shù)可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，糾正CIN患者免疫功能的失調(diào)，從而改善預(yù)后[23]

3 CIN治療與妊娠結(jié)局的關(guān)系

子宮頸切除性治療對妊娠結(jié)局及妊娠相關(guān)病率有著相關(guān)性，其可因?qū)m頸管變短導(dǎo)致宮頸功能不全，導(dǎo)致早產(chǎn)、未足月胎膜早破、低出生體重等概率增加。有國內(nèi)學(xué)者做的一份Meta分析表明：CIN患者LEEP術(shù)后流產(chǎn)（RR=1.34，95%CI：1.14，1.57，P<0.05）風(fēng)險增加，而受孕率、引產(chǎn)率及異位妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）;早產(chǎn)（RR=1.60，95%CI：1.37，1.86，P<0.05）、未足月胎膜早破（RR=2.72，95%CI：1.46，5.07，P<0.05）風(fēng)險明顯增加，而胎膜早破、剖宮產(chǎn)、前置胎盤及產(chǎn)后出血的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）;低出生體質(zhì)量兒發(fā)生率（RR=1.35，95%CI：1.10，1.66，P<0.05）增加，而胎兒窘迫、新生兒窒息及新生兒病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）;LEEP術(shù)不增加急產(chǎn)、產(chǎn)鉗與胎頭吸引助產(chǎn)及宮頸裂傷[24]。還有些學(xué)者研究認(rèn)為不同級別的CIN行LEEP術(shù)，切除的深度與妊娠結(jié)局有著密切的關(guān)聯(lián)，切除超過2 cm組的早產(chǎn)率、胎膜早破發(fā)生率、新生兒低體重發(fā)生率均明顯高于切除小于2 cm組[25]。具體LEEP術(shù)及宮頸錐切術(shù)切除宮頸管的長度超過多少妊娠相關(guān)病率顯著增加，有的學(xué)者認(rèn)為是2 cm，有的學(xué)者認(rèn)為是2.5 cm。宮頸切除的體積及剩余的宮頸程度具體為多少妊娠結(jié)局比較好，不同的研究給予的數(shù)據(jù)不同，是否宮頸LEEP術(shù)及宮頸錐切術(shù)術(shù)后多久能夠懷孕妊娠結(jié)局較好，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為12個月以后。宮頸物理治療后多久能懷孕妊娠結(jié)局較好，以及宮頸物理治療、LEEP術(shù)及宮頸錐切術(shù)的多久懷孕妊娠結(jié)局較好無較深入的研究。

4 HPV疫苗與CIN治療

HPV疫苗一般分為預(yù)防性疫苗、治療性疫苗、聯(lián)合性疫苗。目前在國內(nèi)使用的疫苗為預(yù)防性疫苗。許多學(xué)者試圖研究CIN治療后接種HPV疫苗是否能有效防止CIN的復(fù)發(fā)。有學(xué)者研究了LEEP術(shù)后接種HPV疫苗可以有效地防止高級別上皮內(nèi)瘤變的復(fù)發(fā)[26]。目前國內(nèi)上市的二價及四價疫苗與即將上市的九價疫苗能否在預(yù)防的同時起到預(yù)防高級別上皮內(nèi)瘤變的作用，隨著疫苗接種的普遍，可能會成為學(xué)者研究的熱點(diǎn)。

高級別上皮內(nèi)瘤變作為子宮頸癌的癌前期病變，如何更為準(zhǔn)確的診斷治療，以及治療后的療效及與之相關(guān)的治療后的妊娠結(jié)局一直是廣大學(xué)者探索的熱點(diǎn)及難點(diǎn)問題。本文通過檢索文獻(xiàn)，在已知國內(nèi)外診療常規(guī)的前提下，探索新的診斷治療方案，以求達(dá)到更好的療效及預(yù)后。目前宮頸物理治療治療高級別上皮內(nèi)瘤變的文獻(xiàn)較少，而物理治療后產(chǎn)科結(jié)局較好，是否能在這方面有所突破是以后研究的難點(diǎn)。子宮頸切除性治療后怎么樣能達(dá)到更好的療效，即不復(fù)發(fā)又能有更好的妊娠結(jié)局及產(chǎn)科相關(guān)病率是以后發(fā)展的熱點(diǎn)。

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（收稿日期：2019-12-18） （本文編輯：何玉勤）