甲狀腺素對體外循環下冠脈搭橋術患者心功能及預后影響的Meta分析

徐海龍+吳靚++齊敦益

摘要：目的 通過Meta分析探討甲狀腺素對體外循環下冠脈搭橋術后患者心功能及預后的影響，從而指導臨床用藥。方法 檢索pubmed、萬方數據庫收錄的從數據庫建庫以來一直到2015年10月有關甲狀腺素治療體外循環下冠脈搭橋術的隨機對照研究，采用Revman 5.3軟件對納入研究結果進行Meta分析。結果 共納入了5個研究，心率（HR）、平均動脈壓（MAP）、心指數（CI）、外周循環阻力（SVR），術后房顫發生率（AF），術后呼吸系統、神經系統并發癥、術后感染、死亡率的效應合并量（95%可信區間）分別為：1.43（-0.08～2.95）、-1.20（-2.83～0.44）、0.1495（0.07～0.22）、-116.58（-186.33～-46.82）、0.56（0.33～0.96）、0.58（0.23～1.47）、1（0.19～5.13）、0.55（0.20～1.46）、0.83（0.23～2.99）。結論 在行體外循環下冠脈搭橋術中予補充T3可更加顯著的低外周循環阻力及提高心輸出量，同時可以降低術后房顫的發生，對于其他并發癥以及死亡率未見明顯的改善。

關鍵詞：甲狀腺素；體外循環；冠脈搭橋；Meta分析

Meta Analysis of the Effect of Thyroxine on Cardiac Function and Prognosis in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Grafting

XU Hai-long1，WU Liang1，QI Dun-yi2

（1.Jiangsu Provincial Key Laboratory of Anesthesia and Analgesia，Key Laboratory of Anesthesiology， Xuzhou Medical College of Jiangsu Province，Xuzhou 221004，Jiangsu，China；2.Department of Anesthesiology，Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College，Xuzhou 221004，Jiangsu，China）

Abstract：Objective Discuss the influence of triiodothryonine（T3） on patients's cardiac function and prognosis With on-pump Coronary Artery Bypass Grafting（CCAB） through meta-analysis，guiding clinical medicaion.Methods The randomized cintrolled trials of CCAB with T3 treatment from 1990 to 2010 were searched.And collecting relevant data was Meta analyzed using RevMan 5.3 statistical software.Results A total of 5 documents were included in this study，including 314 cases in the T3 group and 326 cases in the normal saline（NS） group.The pooled effect sizes（95% CI） of heart rate（HR）、mean arterial Pressure（MAP）、cardiac index（CI），Systemic vascular resistance（SVR）、atrial fibrillation（AF），Complication of pulmonary，Neurologic，Infection and mortality were 1.43（-0.08～2.95），-1.20（-2.83～0.44），0.14 95（0.07～0.22）-116.58（-186.33～-46.82）0.56（0.33 0.96），0.58（0.23～1.47），1（0.19～5.13），0.55（0.20～1.46），0.83（0.23～2.99）. Conclusion This meta-analysis demonstrates that T3 treatment during CCAB can raises cardiac output and lowers SVR，reducing the incidence of AF，other complications and mortality did not see obvious improvement.

Key words：Triiodothryonine；Cardiopulmonary bypass；Coronary artery bypass graft；Meta-analysis

甲狀腺素是上世紀初就成功分離和確定結構的激素之一，其通過影響心肌收縮力、心電節律和血管舒縮能力在心臟發揮重要作用[1]，而體外循環后患者體內T3水平會出現明顯的下降[2]，這可能與CPB低溫、低血容量、血液稀釋以及炎性介質激活有關[3-4]，有研究顯示在心臟手圍術期予補充甲狀腺素可以明顯改善心功能及手術預后[5-7]，本文旨在通過分析補充T3對體外循環下冠脈搭橋術圍術期血流動力學以及預后的影響，探討甲狀腺素治療的可行性。

1 資料與方法

1.1一般資料 筆者系統性的檢索了pubmed、萬方數據庫，檢索語言為中文及英文，檢索時間從數據庫建庫以來一直到2015年10月，中文檢索詞為甲狀腺素、三碘甲腺原氨酸、T3、體外循環、CABG、冠脈搭橋，英文檢索詞包括：thyroxine、triiodothyronine、CPB、Cardiopulmonary bypass、CABG等。

1.2文獻的入選與排除[8-11]

1.2.1文獻納入標準 研究對象為在體外循環下經行冠脈搭橋手術的患者；實驗設計為隨機對照試驗；實驗組為T3組，對照組為安慰劑組；有規范的療效評價指標，包括圍術期的血流動力學變化、術后發病率（心肌缺血、心梗、心律失常、起搏器應用等）、死亡率的具體例數。

1.2.2文獻排除標準 排除有甲狀腺疾病史或甲狀腺替代治療的患者，排除存在瓣膜疾病的患者，排除術前應用主動脈內球囊反搏的患者，排除急診手術，排除新生兒、嬰幼兒患者；排除組間基本情況不均衡、兩組無可比性者；排除歷史性對照、病例復習，回顧性研究和綜述性文獻；排除療效評定指標不規范或未詳細公布治療結果者。

1.3資料提取與質量評估 由2名評價員獨立納入資料并評價每一個臨床試驗，采用改良的jadad量表對每篇文章的方法學質量進行評價，主要評價以下幾個方面：隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出。

1.4統計學方法 應用Revman 5.3經行Meta分析，包括計算各個研究的相對危險度（RR）、各個研究結果的一致性以及繪制森林圖等，采用Q檢驗經行異質性分析，根據結果選用不同模型。若研究間效應滿足同質性，則采用固定性效應模型；若存在異質性且來源已知，則采用隨機效應模型或亞組分析；若異質性明顯，則探討異質性來源并做相應處理，若異質性過大，則只進行統計學描述。

2 結果

2.1文獻檢索結果 通過檢驗，共檢索出30篇相關文獻，通過閱讀標題及摘要排除11篇無關文獻，對剩余的19篇通讀全文，根據納入標準排除了14篇文獻（3篇綜述，4篇研究對象不是成年人，1篇給藥途徑為口服給藥，2篇為非體外循環下的冠脈搭橋術，5篇為回顧性分析），最終納入5篇英文隨機對照研究。

2.2納入研究特征 5個研究中，共納入受試者708人，其中T3治療組314人，對照組394人，其中4個研究采用生理鹽水組作為對照組，1個研究采用生理鹽水及多巴胺組分別進行對照，納入研究的作者、年份、例數、方法、評價指標見表1，組間基線資料（年齡、性別、心率、心指數、射血分數、體外循環時間等）比較差異均無統計學意義，表明組間比較是均衡的，根據改良的jadad評分，本次研究所采納的均為高質量文獻。

2.3 Meta分析結果

2.3.1血流動力學變化

2.3.1.1體外循環后，治療組與對照組患者心率均較術前有升高趨勢，然兩組間在CPB結束時、入ICU、術后2、4、6 h差別均無統計學意義，在術后12h T3干預組較對照組心率升高有統計學意義[WMD=4.36，CI（0.64～8.09），Z=2.29，P=0.02]，將各個時間點合并后，異質性檢驗：（P=0.01，I2=53），存在異質性，采用隨機效應模型經行分析顯示兩組間心率變化在可信區間取95%時無統計學意義[WMD=1.43，CI（-0.08～2.95），Z=0.85，P=0.06]，見圖1。

2.3.1.2共有3個研究報道了平均動脈壓（MAP）的變化，治療組和對照組在各個時間點MAP變化均無統計學意義，本文對CPB結束時及術后6 h進行Meta分析結果示兩組MAP變化無統計學意義[WMD=-1.20，CI（-2.83～0.44），Z=1.43，P=0.15]，見圖2。

2.3.1.3共有4個研究報道了體外循環后外周循環阻力（SVR）的變化，體外循環后，治療組及對照組SVR均較術前有所下降，根據時間點進行亞組分析，可以看出治療組較對照組SVR有所降低但在95%CI上并無統計學意義，各亞組間無明顯異質性（P=0.31，I2=16.2%），合并后（P<0.0001，I2=73%）顯示存在異質性故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示治療組SVR的降低較對照組有統計學意義[WMD=-116.58 CI（-186.33～-46.82），Z=3.28，P=0.001]。共有2個研究報道了體外循環后CVP的變化，兩組間變化無統計學意義，見圖3。

2.3.1.4共有4個研究報道了體外循環后心指數（CI）的變化，根據時間點進行亞組分析，各亞組之間無異質性（P=0.51，I2=0%），合并效應量后顯示存在異質性（P=0.001，I2=62%），故采用隨機效應模型經行Meta分析，結果示治療組體外循環后心指數的增加較對照組有統計學意義[WMD=0.14 CI（0.07～0.22），Z=3.63，P=0.0003]，見圖4。

2.3.2有兩個研究報道了術后呼吸系統并發癥、神經系統并發癥及感染的發生率，治療組較對照組可減少呼吸系統并發癥[OR=0.58 95%CI（0.23～1.47）Z=1.15，P=0.25]及感染[OR=0.55，95%CI（0.20～1.46），Z=1.20，P=0.23]的發生，但兩組未見明顯的統計學差異；有2個研究報道了術后主動脈內球囊反搏的應用，兩組結果相似；有3個研究報道了術后房顫的發生率，結果示治療組叫對照組可降低發生術后房顫的幾率[OR=0.56，95%CI（0.33～0.96），Z=2.09，P=0.04]，見圖5；有1個研究報道了術后心梗、心肌缺血的發生及起搏器的應用，結果示治療組較對照組可減少心梗。心肌缺血以及起搏器的應用，差異有統計學意義，見圖6。

2.3.3有3個研究報道了術后死亡率的發生，兩組間沒有統計學差異[OR=0.83 95%CI（0.23～2.99），Z=0.28，P=0.78]。

3 討論

3.1主要研究結果

3.1.1 T3干預對心率及平均動脈壓的影響 T3治療組及生理鹽水對照組對心率的影響，于CPB后12hT3組較對照組變化有統計學差異，其余各時間點均無意義，因評價研究存在異質性，故采用隨機效應模型進行分析，綜合檢驗結果：[Z=0.85 ，P=0.06，WMD=1.43，95%CI（-0.08～2.95）]，兩組間變化無統計學意義。考慮其異質性可能由于納入文獻個數較少，使結果偶然性增大有關。

兩組藥物對平均動脈壓的影響，綜合檢驗結果，[Z=1.43，P=0.15，WMD=-1.20，CI（-2.83～0.44）]，兩組變化無統計學意義。

術中補充T3對于心率及平均動脈壓的影響和生理鹽水組沒有明顯差別。

3.1.2 T3干預對外周循環阻力及心輸出量的影響 T3治療組及生理鹽水對照組對外周循環阻力（SVR）的影響，以各時間點進行亞組分析，除了CPB后12 h，其余各組SVR有所降低但在95%CI上并無統計學意義，因評價研究存在異質性（P<0.0001，I2=73%），故采用隨機效應模型進行分析，綜合檢驗結果示[Z=3.28，P=0.001，WMD=-116.58 95%CI（-186.33～-46.82）]，說明T3治療組對體外循環后外周循環阻力的降低較對照組有統計學意義，考慮其異質性由于納入研究較少（共4個研究，其中有1個未提供數據），使結果偶然性增大有關。

兩組對心指數（CI）的影響，根據各時間點進行亞組分析，于CPB后6 h、12 h P值<0.05，其余各時間點均大于0.05，因評價研究存在異質性（P=0.001，I2=62%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，綜合檢驗結果示[Z=3.63，P=0.0003，WMD=0.14 95%CI（0.07～0.22）]，說明T3治療組對體外循環后心指數的升高較對照組有統計學意義，考慮其異質性和納入研究較少有關。

根據Meta分析結果，術中補充T3有利于外周循環阻力的降低以及心指數的增加，心指數可以反映心輸出量的大小，而心率較對照組并無明顯變化，所以心輸出量的增加可能是由每搏輸出量的增加引起，而每搏輸出量的增加是因為心肌收縮力的增加還是外周循阻力的降低還是二者都有尚不能確定。

3.1.3術后并發癥及死亡率，由于5個研究中報道的并發癥有所不同，這里僅僅把相同的并發癥進行合并分析，其中術后呼吸系統并發癥[OR=0.58 95%CI（0.23～1.47）Z=1.15，P=0.25]、神經系統并發癥[OR=1 95%CI（0.19 5.13）Z=0.00，P=1]/感染[OR=0.55 95%CI（0.20～1.46），Z=1.20，P=0.23]以及術后主動脈內球囊反搏的使用情況[OR=1.08 95%CI（0.40～2.93），Z=0.16 P=0.87]均無統計學差異，其中主動脈內球囊反搏的應用存在異質性（P=0.05 I2=74%），采用隨機效應模型進行分析，考慮其異質性和納入研究較少有關（2個研究）。

共有3個研究報道了術后房顫的發生率，綜合檢驗示治療組叫對照組可降低發生術后房顫的幾率[OR=0.56，95%CI（0.33～0.96），Z=2.09，P=0.04]；有1個研究報道顯示術中補充T3可減少術后心梗、心肌缺血的發生及起搏器的應用。有3個研究報道了術后死亡率的發生，兩組間沒有統計學差異[OR=0.83 95%CI（0.23～2.99），Z=0.28，P=0.78]。

一些非對照研究及動物實驗有報道T3可降低圍術期并發癥以及死亡率，然而本次Meta分析結果顯示兩組之間術后并發癥及死亡率并沒有明顯差異（術后房顫除外），由于納入的研究均較少（2個研究），即使合并后樣本量仍然較小，其結果可能存在一定的偶然性，仍需大樣本量的臨床隨機對照研究對此進行進一步探討。

3.2不足之處 本系統評價中所納入的研究發表年份均較早（2002年以前），納入文獻均為英文文獻，優點是納入文獻質量均較高，但其他語種文獻未能納入，這些都是造成偏倚的重要因素，但由于納入文獻數量較少，檢查偏倚效能很低，意義不大，所以本文沒有進行偏倚檢查。再者各研究間患者的性別年齡比例、冠脈病變支數、冠脈狹窄程度、手術時間、隨機方法的選擇等因素都可能是異質性的來源，影響Meta分析結果。這些研究報告雖然對盲法的使用做了客觀記錄，但并沒有對如何實施盲法進行詳細的闡述，因此對盲法使用的準確與否無從評估。各個研究樣本量不大，合并后仍然較少（實驗組314人，對照組326人），所以分析結果可能存在偶然性，仍需要大量臨床試驗去驗證。

3.3結論 甲狀腺素是由下丘腦分泌的一種非常重要的內分泌激素，它不僅可以促進組織代謝，提高神經興奮性和身體發育，還可以通過影響心肌收縮力、心電節律和血管舒縮能力在心臟發揮重要作用，而體外循環后患者體內T3水平會出現明顯的下降，究其原因可能與CPB低溫、低血容量、血液稀釋以及炎性介質激活，介導T4轉化為T3發生障礙有關，有研究顯示圍術期予補充甲狀腺素干預可以明顯改善手術預后，筆者通過對T3治療體外循環下冠脈搭橋術的研究經行Meta分析，結果顯示術中補充T3可以較對照組更加明顯的降低外周循環阻力及提高心輸出量，從而起到一個類似強心劑的作用，同時可以降低術后房顫的發生，但對于其他并發癥及死亡率沒有明顯的改善，對于心梗、心肌缺血、其他類型的心律失常、起搏器的應用等研究中僅有少量體現，僅有2個研究報道了可以減少術后多巴胺的用量，而對于其他影響心肌收縮力以及收縮頻率的藥物并未做詳細的描述。

綜上所述，現有的臨床資料表明，在行體外循環下冠脈搭橋術中予補充T3可更加顯著的低外周循環阻力及提高心輸出量，同時可以降低術后房顫的發生，雖然對于其他并發癥以及死亡率未見明顯的改善，可是由于樣本量較少，故尚需要設計良好的大樣本多中心的臨床試驗進行檢驗，對于術后強心劑及血管活性藥物的使用也仍需進一步進行探討。

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編輯/周蕓霏