重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎的臨床效果

符維廣+李浩鵬

[摘要] 目的 觀察重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）治療強直性脊柱炎（AS）的臨床療效。 方法 選取2013年1月～2015年12月陜西省核工業215醫院收治的AS患者80例，采用隨機數字法分為對照組和實驗組，每組各40例。對照組給予柳氮磺吡啶，實驗組在此基礎上皮下注射rhTNFR：Fc，療程3個月。觀察比較兩組臨床療效，記錄兩組患者治療前后AS病情活動指數（BASDAI）、BathAS功能指數（BASFI）、關節腫脹、晨僵時間等臨床癥狀指標。治療前后檢測兩組患者紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白水平（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）等炎癥因子水平；同時測定Schober試驗、胸廓擴張度、頸部旋度和腰部側彎。觀察不良反應發生情況。 結果 實驗組總有效率顯著高于對照組（P < 0.05）。治療后，兩組患者BASDAI、BASFI評分均較治療前顯著下降（P < 0.05），關節腫脹度顯著縮小（P < 0.05），晨僵時間顯著縮短（P < 0.05），且實驗組治療后上述指標優于對照組（P < 0.05）。兩組治療后ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平均較治療前顯著下降（P < 0.05），且實驗組治療后上述指標水平顯著低于對照組（P < 0.05）。兩組患者治療后Schober試驗、胸廓擴張度、頸部旋度、腰部側彎均較治療前顯著升高，且實驗組治療后上述各項指標明顯優于對照組（P < 0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 rhTNFR：Fc聯合柳氮磺吡啶治療AS效果好，能明顯促進臨床癥狀的改善，降低血清炎癥因子的表達水平，且安全性高，值得推廣應用。

[關鍵詞] 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白；柳氮磺吡啶；強直性脊柱炎

[中圖分類號] R593.23 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）02（c）-0112-04

強直性脊柱炎（AS）屬于風濕病范疇，主要侵犯脊柱，引起脊柱強直和纖維化，造成彎腰、行走活動受限，并可不同程度地引起眼、肺、肌肉等的病變，以及全身自身免疫系統的紊亂[1]。AS的臨床治療目的主要在于減輕臨床癥狀，緩解炎性反應[2-3]。目前，非甾體類抗炎藥和抗類風濕藥物對于高度活動的病例和中軸關節病變患者的療效欠佳，且長期服藥容易引發心、腎等的一系列不良反應。多數學者認為柳氮磺吡啶的療效較好，可作為AS的基礎治療藥[4-5]。研究顯示，腫瘤壞死因子是AS發病中一種重要的促炎因子，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）能夠特異性地阻斷腫瘤壞死因子α與其受體之間的作用，從而有效緩解病情[6]。本研究探討rhTNFR：Fc聯合柳氮磺吡啶治療AS的療效，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2015年12月陜西省核工業215醫院收治的AS患者80例。采用隨機數字法分為對照組和實驗組，每組各40例。其中對照組中男29例，女11例，年齡23～64歲，平均（38.41±6.27）歲，病程2～25年，平均（9.21±3.29）年；實驗組中男31例，女9例，年齡22～57歲，平均（35.61±3.37）歲，病程3～23年，平均（9.48±3.26）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經過醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

納入標準：①入選患者均符合中華醫學會風濕病學分會《AS診斷及治療指南》[7]中關于AS的診斷標準；②AS病情活動指數（BASDAI）≥4分；③脊柱痛視覺模擬評分（VAS）≥4分。

排除標準：①病情嚴重，脊柱已完全強直；②嚴重心、腦、肝、腎功能不全者；③患有活動性肺結核、乙型病毒性肝炎等急慢性傳染病患者；④慢性腎臟病、糖尿病、消化性潰瘍和慢阻肺等慢性活動性疾病；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥既往磺胺類藥物過敏史。

1.2 治療方法

對照組給予柳氮磺吡啶（上海三維制藥，批號120810）用藥治療，每次1 g，每日2次，連續服用3個月。實驗組在此基礎上皮下注射rhTNFR：Fc（上海中信國健藥業有限公司，批號121015），注射前需先用1 mL注射用水溶解稀釋，每次25 mg，每周注射2次，連續使用3個月。

1.3 觀察指標

觀察比較兩組臨床療效，記錄兩組患者治療前后BASDAI、Bath AS功能指數（BASFI）、關節腫脹、晨僵時間等臨床癥狀指標。治療前后采用酶聯免疫吸附測定檢測兩組患者紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白水平（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）等炎癥因子水平。同時測定Schober試驗（分別測量患者直立和彎腰時背部正中線髂嵴水平向下5 cm和向上10 cm之間的距離，若增加少于4 cm說明腰椎活動度降低）、胸廓擴張度、頸部旋度和腰部側彎。觀察治療期間有無部皮疹伴瘙癢、呼吸道感染等不良反應。

1.4 療效判定

臨床療效標準參照文獻[8]制訂。痊愈：脊柱痛、關節腫脹、晨僵等癥狀有所緩解，ESR、CRP達正常水平；顯效：脊柱痛、關節腫脹、晨僵等癥狀緩解50%及以上，ESR、CRP水平下降50%及以上；有效：脊柱痛、關節腫脹、晨僵等癥狀緩解不足50%；ESR、CRP水平下降不足50%；無效：以上臨床癥狀及實驗室指標均無明顯改善。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用統計軟件SPSS 19.0對數據進行分析，正態分布計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

實驗組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。

2.2 兩組臨床癥狀比較

兩組治療前臨床癥狀比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組BASDAI、BASFI評分均較治療前顯著下降（P < 0.05），關節腫脹度顯著縮小（P < 0.05），晨僵時間顯著縮短（P < 0.05），且實驗組治療后上述各項指標優于對照組（P < 0.05）。

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前兩組血清炎癥因子水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后各項炎癥因子水平均較治療前顯著下降（P < 0.05），且實驗組優于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后活動度指標比較

兩組治療前活動度指標比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者治療后各項活動度指標均較治療前顯著升高（P < 0.05），且實驗組優于對照組（P < 0.05）。

2.5 不良反應

實驗組有4例局部皮疹伴瘙癢，對照組有5例局部皮疹伴瘙癢、1例呼吸道感染，經對癥治療后均緩解，不影響正常治療。兩組不良反應發生率（10.0%比15.0%）比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。

3 討論

研究報道[9-11]，近年來，我國的AS的發病率逐年升高，其中青年男性為本病的高發人群。AS起病隱匿，病情進展緩慢，早期癥狀較輕，隨著病情的進展，脊柱由下而上部分或全部強直，嚴重影響患者的日常生活活動能力。AS的臨床治療藥物主要有糖皮質激素、非甾體類抗炎藥和抗風濕藥，其中糖皮質激素對于合并外周關節癥狀的AS有著良好的療效，但容易引發骨質疏松[12]；非甾體抗炎藥起效迅速，能明顯改善患者的預后，但胃腸道不良反應較嚴重，降低了患者的服藥依從性[13-14]；抗風濕藥物同樣也有著良好的療效，但對肝腎的損害嚴重，不適用于長期用藥[15]。

rhTNFR：Fc是一種新型的TNF拮抗生物制劑，其能促進淋巴毒素α和可溶性膜型TNF受體結合，阻斷其與細胞表面TNF受體相結合，從而減輕TNF介導的炎性反應，是目前治療AS最有效的藥物[16-18]。柳氮磺吡啶是5-氨基水楊酸與磺胺吡啶的偶氮化合物，能夠影響血栓素合成酶、脂氧酶和合成通路，抑制肥大細胞的脫顆粒作用，從而達到抗炎、抗葉酸代謝以及免疫調節的作用[19-22]。柳氮磺吡啶療效好，但起效慢，與rhTNFR：Fc合用能夠增強療效，起到協同作用。

本研究結果顯示，實驗組總有效率顯著高于對照組（P < 0.05）。治療后，兩組患者BASDAI、BASFI評分均較治療前顯著下降（P < 0.05），關節腫脹度顯著縮小（P < 0.05），晨僵時間顯著縮短，Schober試驗、胸廓擴張度、頸部旋度、腰部側彎均較治療前顯著升高（P < 0.05），且實驗組優于對照組（P < 0.05）。提示rhTNFR：Fc聯用柳氮磺吡啶能明顯促進臨床癥狀的改善，提高預后，效果明顯優于單用柳氮磺吡啶治療，二者聯用具有協同效應。兩組治療后ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平均較治療前顯著下降（P < 0.05），且實驗組優于對照組（P < 0.05）。提示rhTNFR：Fc有助于降低血清炎癥因子的表達水平，從而緩解病情。本研究還顯示，實驗組和對照組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05），提示rhTNFR：Fc聯用柳氮磺吡啶具有較高的耐受性和安全性。

綜上所述，rhTNFR：Fc聯合柳氮磺吡啶治療AS療效好，安全性高，有利于減輕患者痛苦，改善患者生存質量，值得推廣應用。

[參考文獻]

[1] 黃烽，鄧小虎，張亞美，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎的多中心雙盲隨機對照臨床研究[J].中華風濕病學雜志，2008，12（5）：314-320.

[2] 魏艷林，呂青，李秋霞，等.運動療法聯合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎的臨床療效[J].中山大學學報：醫學科學版，2015，36（1）：6-11.

[3] 李佳，陳曉翔，姜林娣，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療強直性脊柱炎的多中心隨機雙盲對照臨床研究[J].中華風濕病學雜志，2015，19（11）：750-755.

[4] 郝慧琴，黃烽，唐捷，等.不同劑量重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-Fc融合蛋白治療強直性脊柱炎療效比較[J].中華風濕病學雜志，2007，11（4）：202-205.

[5] 張蘭玲，張菊，龐亞飛，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合柳氮磺吡啶誘導緩解并維持治療活動性強直性脊柱炎的臨床研究[J].中華風濕病學雜志，2014，18（2）：110-113.

[6] 高潔生，康志平，彭文峰，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白劑量遞減聯合改善病情的抗風濕藥治療外周型活動性強直性脊柱炎的臨床評價[J].中華風濕病學雜志，2010，14（1）：48-52.

[7] 中華醫學會風濕病學分會.強直性脊柱炎診斷及治療指南[J].中華風濕病學雜志，2010，14（8）：557-559.

[8] 盤曉燕，李娟，龐捷，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療活動性強直性脊柱炎的臨床評價[J].中華醫學雜志，2008，88（20）：1408-1411.

[9] Braun J，Brandt J，Listing J，et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab： a randomised controlled multicentre trial [J]. Lancet，2002，359（9313）：1187-1193.

[10] 王蘇麗，劉維超，宋洋，等.注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白劑量遞減方案治療強直性脊柱炎的臨床療效觀察[J].中華風濕病學雜志，2016，20（11）：746-749.

[11] 宣丹，李志，毛桐俊，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療12例強直性脊柱炎近期療效[J].皖南醫學院學報，2010，29（1）：39-41.

[12] 郝慧琴，黃烽，唐捷，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對強直性脊柱炎患者外周血單個核細胞分泌功能的影響[J].中國藥物與臨床，2011，11（11）：1237-1240.

[13] 梁秋發，黃立清，王強，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白治療急性發作強直性脊柱炎的臨床療效[J].醫學臨床研究，2012，29（6）：1009-1011.

[14] 龐琳烜，楊西超，鄭朝暉，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與免疫抑制劑治療強直性脊柱炎臨床觀察[J].解放軍醫藥雜志，2016，28（7）：92-95，104.

[15] 郭根凱，錢捷，曹海霞，等.益賽普治療強直性脊柱炎43例效果和安全性研究[J].交通醫學，2011，25（3）：291-292，294.

[16] 陳慕芝，照日格圖，王海云，等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與傳統免疫抑制劑治療強直性脊柱炎的臨床對照研究[J].新疆醫科大學學報，2010， 33（8）：913-915.

[17] 依那西普治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎專家組.依那西普治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎的專家建議[J].中華內科雜志，2010，49（6）：546-549.

[18] Zou J，Rudwaleit M，Brandt J，et al. Up regulation of the production of tumour necrosis factor alpha and interferon gamma by T cells inankylosing spondylitis during treatment with etanercept [J]. Ann Rheum Dis，003 ，62（6）：561-564.

[19] 杜旭娜，李晏，張勝利，等.強直性脊柱炎病情活動度評分對強直性脊柱炎患者病情活動性判斷的價值[J].中華內科雜志，2012，51（3）：206-209.

[20] 陳慕芝，孫學斌，段紅妍，等.依那西普與柳氮磺吡啶治療強直性脊柱炎的效果[J].中國醫藥導報，2015，12（7）：82-85.

[21] 孫志嶺，徐驍，王玲，等.強直性脊柱炎濕熱痹阻證血清差異蛋白組學研究[J].南京中醫藥大學學報，2015，（5）：412-415.

[22] 孫守全.中西醫結合治療強直性脊柱炎的臨床分析[J].中國現代醫生，2016，54（2）：152-154.

（收稿日期：2016-11-01 本文編輯：蘇 暢）