慢性腎臟病合并高尿酸血癥的治療

李英楠　呂海濤

摘要：高尿酸血癥為引起心腦血管的獨立危險因素，目前發病率逐年增高，其可導致痛風，累及腎臟，最終加重腎功能損害，逐漸引起慢性腎功能衰竭，同時腎功能下降可加重高尿酸血癥，但在對慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者的治療中，需根據腎功能情況選擇治療藥物，本文對慢性腎臟病合并高尿酸血癥的治療指導加以綜述。

關鍵詞：高尿酸血癥；慢性腎臟病；痛風

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）在我國目前患病率明顯上升，且有年輕化趨勢，特別是在南方沿海、經濟發達的城市，HUA患病率高達5%～23.5%[1-4]，接近西方發達國家水平[5]。目前高尿酸血癥已成為繼高血壓、高血糖、高血脂外的第四大危險因素，且為心血管疾病的獨立危險因素。高尿酸血癥中大約1/10患者表現為痛風發作，沒有痛風發作的HUA稱為無癥狀HUA，因其沒有明顯的臨床癥狀，尚未引起人們的足夠重視。痛風常累及腎臟，可引起慢性間質性腎炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結石等。此外隨著腎功能下降腎小球濾過率下降，可導致尿酸排泄減少，加重痛風發作。但在對慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者的治療過程中發現，如何規范選擇用藥治療，尚無指南可循，下面就慢性腎臟病合并高尿酸血癥的治療、用藥原則及所涉及的某些臨床問題加以闡述。

1 高尿酸血癥與痛風概述

臨床上高尿酸血癥時起始治療時機是不同的，首先應明確是否為高尿酸血癥，即國際上將HUA的診斷定義為：正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性>420 mmol/L（7 mg/dl），女性>360 mmol/L（6 mg/dl）。當血尿酸水平超過關節單鈉尿酸鹽飽和度而析出沉積于外周關節及周圍組織時，稱為痛風。其次，需要明確有無危險因素，如是否合并心臟病、糖尿病、腎臟病等。

2 慢性腎臟病合并無癥狀性高尿酸血癥

2.1很多研究證實，血尿酸增高可使慢性腎病（CKD）的患病率顯著增加，使其生存率顯著下降[6-8]，且血尿酸也是急慢性腎功能衰竭發生及不良預后的強有力預測因素[9，10]。所以慢性腎臟病出現無癥狀高尿酸血癥時需要予以治療。

2.2治療起始時機 當血尿酸>476 μmol/L（8 mg/dl）時需開始降尿酸治療。

2.3治療方法 生活指導及藥物治療。

2.3.1生活指導 雖然此方法降低血尿酸作用有限（大約能使血尿酸降低70～90 μmol/L），但仍需堅持執行，通過低嘌呤飲食、多飲水（保證每日尿量>1500 ml，但是如存在心功能不全及因腎功能下降已經導致尿量減少水鈉潴留需適當飲水），此外戒煙、限酒，適當運動，控制體重。

2.3.2堿化尿液 需要監測尿pH值目標為6.2～6.9。可口服碳酸氫鈉1.0 g，3次/d。當晨尿酸性時，可晚上加服乙酰唑胺250 mg。但要注意腎功能不全可能致低鈉血癥、低鉀血癥、高氯性酸中毒等不良反應。

2.3.3減少尿酸生成藥物 可選用別嘌醇減少尿酸生成，但注意使用劑量需要從小劑量50mg，1次/d起始，逐漸增加劑量。肌酐清除率CCr>60 ml/min時，別嘌醇50 mg，2次/d或3次/d起始，注意嚴密觀察病情是否存在別嘌呤醇導致的過敏反應（亞洲人出現過敏反應發生率高，建議有條件使用前應行HLA-B*5801基因檢測，陽性禁止使用），2～3 w后可增加到每日總量200～400 mg，分為2次或3次服用。最終維持劑量為100～200 mg/次，2次或3次服用。CCr<60 ml/min時，別嘌醇推薦50～100 mg，1次/d，當CCr<15 ml/min時禁用。非布司他：是2009年新上市的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，但是無癥狀的高尿酸血癥不建議使用。

2.4控制目標 沒有痛風發作的高尿酸血癥患者的目標為<360 μmol/L（6 mg/dl）。

3 慢性腎臟病合并痛風的治療

慢性腎功能不全的痛風患者首先應評估腎功能，只有這樣才能真實全面地反映病情，有利于判斷預后及進行個體化治療。原發性痛風的完整診斷應包括：原發性（除外繼發性）；目前我們討論的即原發性痛風，其可為：急性期、間歇期或慢性期。根據尿酸排泄率的不同分為：尿酸產生過多型、尿酸排泄減少型及混合型。慢性腎臟患者因肌酐清除率對尿酸排泄影響，故應用肌酐清除率校正，即尿酸排泄率/肌酐清除率，結果>10%為尿酸排泄增多型，5%～10%為混合型，<5%為尿酸排泄不良型。如為尿酸排泄增多型，可選用別嘌醇或非布司他等減少尿酸生成藥物；尿酸排泄減少型可選用苯溴馬隆或丙磺舒等促進尿酸排泄藥物。控制目標為血尿酸<300 μmol/L（5 mg/dl）。

3.1慢性腎臟病合并急性痛風性關節炎的治療

3.1.1非甾體抗炎藥（NSAIDs） 如無慢性腎功能衰竭急性發作時仍應首先在24 h內使用非甾體抗炎藥，但是因為NSAIDs減少腎臟灌注，增加腎功能惡化風險，同時其可能增加心血管疾病風險，故在CKD第1～2期時必須短期謹慎使用，在CKD第3期以上避免使用[11]。

3.1.2秋水仙堿 秋水仙堿有劇毒，常見有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等表現，而胃腸反應是嚴重中毒的前驅癥狀，癥狀出現時即應停藥，因腎功能不全時降低秋水仙堿的清除率，故需根據肌酐清除率減量使用，需要嚴密觀察有無血尿、少尿等，注意復查腎功能。當CKD第1期時，可使用首劑1.2 mg，1 h后0.6 mg；當CKD第2期時，可使用0.6 mg，2次/d，嚴密觀察其有無上述不良反應；對于CKD第3期患者，可使用0.6 mg，1次/d；對于CKD第4期患者，適應劑量為0.6 mg，每2～3 d使用1次；對于CKD第5期非透析患者禁用。因秋水仙堿不能通過血液透析清除，故至少2 w以上使用1次，且每次0.6 mg。

3.1.3類固醇激素 急性痛風發作時的首選用藥之一。使用前要注意排除活動性結核、尚未控制的消化性潰瘍、控制不佳的糖尿病等患者。推薦劑量為潑尼松30～35 mg/d起始，或其他激素同等劑量。

3.1.4腎上腺皮質激素 由于其有水鈉潴留副作用，為避免心功能不全發生，不推薦使用。

3.1.5 IL-1β受體抑制劑 痛風性關節炎時，炎癥刺激導致白介素-1產生，從而調節各種生理反應和免疫應答。S Ottaviani等[12]在2013年發表的文章發現，通過對40例患者[32名男性，平均年齡為（60.0±13.9）歲]長達（8.7±8.0）年的觀察研究發現白介素受體阻滯劑阿那白滯素在治療痛風性關節炎中有效。腎小球濾過率下降后阿那白滯素的清除下降，但具體藥物指導在臨床上尚無具體指導劑量。

3.1.6促進尿酸排泄藥物

3.1.6.1苯溴馬隆 當CKD1～2期（CCr>60 ml/min）時無需減量使用，50～100 mg/d，用藥1～3 w檢測血尿酸濃度；當CCr 20～60 ml/min時減量使用，并觀察病情，注意增加飲水量；當CCr<20 ml/min時禁止使用。有尿酸結石者為相對禁忌癥。

3.1.6.2丙磺舒 此藥物主要在歐美等國家使用，我國經驗很少。適用于CCr>50 ml/min的患者，禁止應用于腎結石患者。起始劑量為250 mg，2次/d，1 w后為500 mg，2次/d，對于慢性腎臟病CCr>50 ml/min患者，最大劑量為2000 mg/d。

3.1.7減少尿酸生成的藥物

3.1.7.1別嘌呤醇 同2.3.3描述。

3.1.7.2非布司他 在合并痛風的CCr>30 ml/min的慢性腎臟病患者推薦使用此藥物，且無需調整劑量，推薦起始40 mg，1次/d，如效果不佳，2 w后可增加至80 mg，1次/d治療。

3.1.7.3托匹司他（Topiroxosta） 在2013年9月上市的新型高選擇性、可逆性黃嘌呤氧化酶抑制劑，是由日本Fuji Yakuhin 公司研制，它通過抑制黃嘌呤氧化酶代謝降低血尿酸水平，其對氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶均有抑制作用，所以其降低尿酸作用更強大、更持久，且對心血管系統無不良影響，具有良好的安全性。其劑型有20 mg、40 mg、60 mg。成人推薦起始劑量為20 mg/次，2次/d，早飯前或早飯后服用。維持劑量為60 mg/次，2次/d，最大劑量是80 mg/次，2次/d。

3.1.8尿酸酶類似物 此類藥物可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，容易從腎臟代謝從而降低血尿酸水平。在2010年，美國FDA批準聚乙二醇重組尿酸酶治療痛風，適用于常規治療無效的成年痛風患者，特別是腫瘤溶解綜合征患者，腎功能損害患者無需調整劑量。Krystexxa是一種酶，其降低尿酸原理是通過此酶可將尿酸代謝為無害的化學品，排泄至尿，從而降低血尿酸水平。其用法為每2 w靜脈輸注給藥1次。在使用Krystexxa的85例腎功能不全患者（肌酐清除率≤62.5 ml/min）中，其中27例（32%）的患者每2 w使用8 mg治療，并沒有觀察到總體療效的差異。在2012年歐洲抗風濕聯盟年會（EULAR）數據顯示，患CKD的難治性慢性痛風患者，顯示無論CKD分期及嚴重程度如何，Krystexxa均對其有效，且Krystexxa治療不對GFR水平產生影響，說明其不影響腎臟功能。

3.2合并痛風結石的慢性腎臟病患者治療 對于尿酸結石已經形成后不建議單獨使用促進尿酸排泄治療[13]。如痛風結節對關節活動產生影響，或出現壓迫神經導致疼痛癥狀時，可選擇手術治療[14，15]。

此外，一種聚乙二醇化尿酸特異性酶培戈洛酶（Pegloticase）已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風石性痛風患者。目前在中國尚未上市。

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