馬來(lái)酸曲美布汀治療腸易激綜合征隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析

陸楨

【摘要】 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)馬來(lái)酸曲美布汀治療腸易激綜合征的臨床效果及安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、Pubmed和Cochrane library，收集有關(guān)于馬來(lái)酸曲美布汀治療腸易激綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，使用Cochrane隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并使用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共納入18個(gè)RCT，1587例患者。Meta分析結(jié)果顯示，（1）馬來(lái)酸曲美布汀能改善腸易激綜合征患者臨床癥狀，與其他治療藥物相比，在癥狀改善方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.97，P>0.05，95%CI（0.55，1.72）]；（2）馬來(lái)酸曲美布汀與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用較其單純治療腸易激綜合征在癥狀改善方面優(yōu)勢(shì)明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.35，P<0.01，95%CI（3.14，6.03）]；（3）馬來(lái)酸曲美布汀與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用較其單純治療腸易激綜合征在治療期間發(fā)生藥物不良反應(yīng)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.94，P>0.05，95%CI（0.50，1.78）]。結(jié)論：馬來(lái)酸曲美布汀治療IBS有一定效果，但療效是否更好仍然缺乏有力證據(jù)，與其他藥物聯(lián)合治療時(shí)，臨床療效更顯著且未明顯增加不良反應(yīng)，可作為治療腸易激綜合征的一種選擇。本次研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量一般，建議將本次Meta分析結(jié)果作為臨床應(yīng)用證據(jù)時(shí)謹(jǐn)慎些。

【關(guān)鍵詞】 腸易激綜合征； 馬來(lái)酸曲美布汀； Meta分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.005 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）10-0011-05

腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是一種以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯墓δ苄阅c病，經(jīng)檢查可排除引起這些癥狀的器質(zhì)性疾病[1-2]。本病病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，與多種因素有關(guān)。根據(jù)臨床特點(diǎn)可分為腹瀉型、便秘型和腹瀉便秘交替型。治療是個(gè)體化原則，根據(jù)癥狀類型、發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度采取綜合治療。目前，沒有任何一種藥物能對(duì)所有腸易激綜合征患者具有顯著效果，藥物選擇應(yīng)個(gè)體化，主要根據(jù)癥狀不同進(jìn)行調(diào)整。治療藥物種類包括選擇性鈣離子阻滯劑、5-HT受體激動(dòng)劑、通便劑、止瀉藥、調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺藥物、抗抑郁藥、益生菌[3]。馬來(lái)酸曲美布汀在藥物種類中既屬于選擇性鈣離子阻滯劑、又屬于調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺藥物，具有對(duì)胃腸道平滑肌的雙向調(diào)節(jié)作用。在胃腸道功能低下時(shí)，本品能作用于腎上腺素能受體，抑制去甲腎上腺素釋放，從而增加運(yùn)動(dòng)節(jié)律；而在胃腸道功能亢進(jìn)時(shí)，本品主要作用于K受體，從而改善運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)狀態(tài)[4]。本研究對(duì)近年來(lái)馬來(lái)酸曲美布汀治療腸易激綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以客觀評(píng)價(jià)其治療腸易激綜合征臨床有效性和安全性，以期為腸易激綜合征提供有證可循的治療決策。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang Data）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、Pubmed和Cochrane library。檢索詞采用腸易激綜合征、馬來(lái)酸曲美布汀，收集2008-2016年期間發(fā)表的文獻(xiàn)，末次檢索時(shí)間為2016年12月31日，檢索語(yǔ)種包括漢語(yǔ)及英語(yǔ)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究設(shè)計(jì)為關(guān)于馬來(lái)酸曲美布汀治療腸易激綜合征（腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）研究人群為腸易激綜合征患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國(guó)際IBS羅馬Ⅱ、Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)；（3）干預(yù)措施：至少 1 個(gè)試驗(yàn)組應(yīng)用馬來(lái)酸曲美布汀；（4）結(jié)局指標(biāo)為總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。目前臨床上IBS缺少客觀的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，故目前仍將主要癥狀改善作為本研究的評(píng)價(jià)指標(biāo)。本文根據(jù)納入文章所描述治療前后臨床癥狀變化對(duì)其療效作出判定。臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)有治愈；顯效；有效；無(wú)效。總有效率為治愈、顯效、有效病例數(shù)所占總例數(shù)比例。不良反應(yīng)發(fā)生率為不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)占總例數(shù)比例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；（2）提供數(shù)據(jù)不完整，統(tǒng)計(jì)存在錯(cuò)誤；（3）重復(fù)發(fā)表。

1.3 方法

兩位研究者獨(dú)立應(yīng)用Cochrane隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，從選擇（隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配和隱藏），實(shí)施（研究者和受試者施盲），測(cè)量（研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)），隨訪（結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性）報(bào)告（選擇性報(bào)道研究結(jié)果），其他（其他偏倚來(lái)源）6方面7大個(gè)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等級(jí)有低風(fēng)險(xiǎn)偏倚、高風(fēng)險(xiǎn)偏倚、不清楚（見圖2、圖3），圖中均以不同顏色和符號(hào)表示。如遇分歧，同其他研究者協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括：第一作者，發(fā)表年限， 設(shè)計(jì)類型，腸易激綜合征的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入病例數(shù)，分組情況，納入病例的基本情況，干預(yù)措施（藥物使用的種類、劑量、隨訪時(shí)間），臨床療效評(píng)價(jià)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Rev-Man 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。二分類資料采用比值比（OR）及95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用字2檢驗(yàn)，當(dāng)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%），尋找其異質(zhì)性來(lái)源。若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法尋找數(shù)據(jù)來(lái)源時(shí)，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢中文文獻(xiàn)526篇，英文文獻(xiàn)0篇，共計(jì)526篇。匯總?cè)ブ睾笫Ｓ?64篇，進(jìn)一步閱讀標(biāo)題和摘要，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后剩余106篇。最后閱讀全文，最終納入文獻(xiàn)18篇。共1587例腸易激綜合征患者，觀察組和對(duì)照組分別為801例和786例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的主要數(shù)據(jù)

納入研究的主要數(shù)據(jù)見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的18例研究按照Cochrane隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估。其中16個(gè)研究描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法為隨機(jī)數(shù)字表[5-18，21]，其余研究只提及隨機(jī)，但未說(shuō)明方法[19，22]。

18個(gè)研究均未提及分配隱藏和盲法[5-22]。所有研究結(jié)局資料完整，無(wú)缺失性數(shù)據(jù)[5-22]。選擇性報(bào)道研究結(jié)果方面，研究[9-10，13，14，18-20]明確描述了主要結(jié)局指標(biāo)及計(jì)算方法，其余研究未能在研究方法內(nèi)明確給予描述[5-8，11-12，15-17，21-22]。

18項(xiàng)研究不清楚是否存在其他偏倚（圖2、圖3）[5-22]。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 其他藥物與馬來(lái)酸曲美布汀臨床療效比較 4項(xiàng)研究報(bào)道了觀察組（單一用藥組）與對(duì)照組（馬來(lái)酸曲美布汀）的臨床總有效率[18-19，21-22]。研究數(shù)據(jù)無(wú)異質(zhì)性（P>0.10，I2=16%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療腸易激綜合征在癥狀改善方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.97，P>0.05，95%CI（0.55，1.72）]，提示在改善腸易激綜合征患者癥狀方面，觀察組與對(duì)照組療效相當(dāng)（圖4）。

2.4.2 聯(lián)合用藥與馬來(lái)酸曲美布汀臨床療效比較 14項(xiàng)研究報(bào)道了觀察組（聯(lián)合用藥組）與對(duì)照組（馬來(lái)酸曲美布汀）的臨床總有效率[5-17，20]。研究數(shù)據(jù)無(wú)異質(zhì)性（P>0.10，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療腸易激綜合征在癥狀改善方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.35，P<0.01，95%CI（3.14，6.03）]，提示在改善腸易激綜合征患者癥狀方面，觀察組優(yōu)于對(duì)照組（圖5）。

2.4.3 聯(lián)合用藥與馬來(lái)酸曲美布汀不良反應(yīng)比較 7項(xiàng)研究報(bào)道了觀察組（聯(lián)合用藥組）與對(duì)照組（馬來(lái)酸曲美布汀）的不良反應(yīng)發(fā)生情況，研究數(shù)據(jù)無(wú)異質(zhì)性（P>0.10，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析[7，10，14-17，20]。Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.94，P>0.05，95%CI（0.50，1.78）]，提示觀察組較對(duì)照組治療腸易激綜合征不增加不良反應(yīng)發(fā)生率（表2）。

3 討論

IBS的治療目的是消除患者恐慌心理，緩解或消除癥狀，提高生活質(zhì)量[3]。腹痛、腹部不適、排便頻率或排便形狀改變是本病主要癥狀，癥狀反復(fù)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[3]。現(xiàn)代藥理已經(jīng)明確了馬來(lái)酸曲美布汀具有對(duì)胃腸道平滑肌的雙向調(diào)節(jié)作用。從其藥物作用機(jī)制和作用看，馬來(lái)酸曲美布汀對(duì)各型腸易激綜合征（腹瀉型、便秘型和腹瀉便秘交替型）患者臨床癥狀都具有一定改善作用，因此常用于IBS臨床治療過(guò)程中。尤其是當(dāng)IBS患者主觀描述有遺漏或不夠詳細(xì)時(shí)，馬來(lái)酸曲美布汀可能更易被醫(yī)生接受并選擇使用。

本Meta分析結(jié)果顯示，馬來(lái)酸曲美布汀對(duì)患者臨床癥狀改善有一定療效，與其他治療藥物相比，在癥狀改善方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與其他藥物聯(lián)合使用較其單純應(yīng)用臨床療效更明顯，且不增加不良反應(yīng)，為臨床應(yīng)用提供了一定證據(jù)。目前現(xiàn)有證據(jù)表明馬來(lái)酸曲美布汀治療IBS療效是否更好缺乏有力證據(jù)，而國(guó)外文獻(xiàn)中亦有meta分析數(shù)據(jù)顯示曲美布汀治療IBS無(wú)效，因此馬來(lái)酸曲美布汀治療IBS療效目前仍存有一定的爭(zhēng)議。另外，本文納入的18個(gè)研究方法學(xué)質(zhì)量一般，18個(gè)研究中有16個(gè)研究描述了隨機(jī)化方法，但所有研究均未描述分配隱藏，這些因素均可導(dǎo)致試驗(yàn)的選擇性偏倚；所有研究均未提及盲法，這些可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚，影響試驗(yàn)質(zhì)量；有幾項(xiàng)研究未能在研究方法內(nèi)明確描述主要結(jié)局指標(biāo)及計(jì)算方式，可能導(dǎo)致報(bào)告偏倚。主要納入的文獻(xiàn)均來(lái)自國(guó)內(nèi)，研究樣本含量偏小，缺乏多中心、大樣本的研究，因此該研究人群代表性不高，限制了meta分析的推廣性。

已有的試驗(yàn)雖然質(zhì)量一般，但提示馬來(lái)酸曲美布汀片對(duì)治療腸易激綜合征有一定療效且安全性好，故認(rèn)為使用本次meta分析結(jié)果作為臨床應(yīng)用證據(jù)時(shí)需謹(jǐn)慎。同時(shí)，今后在開展馬來(lái)酸曲美布汀治療腸易激綜合征的臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)更嚴(yán)格把握納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，提取設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)一步加大樣本，以便得出更為可靠的結(jié)論來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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（收稿日期：2016-12-13）

①上海市桃浦鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 上海 200331