大劑量甲潑尼龍沖擊治療Vogt—小柳—原田病的效果觀察

朱茂麗++++++黃亮++++++薛敏++++++董健鴻

[摘要] 目的 觀察大劑量甲潑尼龍沖擊治療Vogt-小柳-原田病的臨床效果。 方法 回顧分析2013年1月～2016年1月上海市徐匯區中心醫院確診為Vogt-小柳-原田病的住院患者69例（135眼）。所有患者予以大劑量甲潑尼龍沖擊治療，即甲潑尼龍1 g/d靜脈滴注，連續3 d，再根據患者臨床表現改善情況正規逐漸減量至停藥。觀察比較患者治療前及治療3、7 d后的最佳校正視力（BCVA）、眼底、光學相干斷層掃描（OCT）以及眼底熒光血管造影（FFA）的變化情況，并隨訪1年。 結果 經治療，100眼（74.1%）1周內視力明顯提高（≥0.6）、視網膜水腫消退，OCT示漿液性視網膜脫離消失，FFA熒光素滲漏減輕。視力提高緩慢的32眼（23.7%）發病時間均≥2周，用藥2周視力方緩慢提高。3眼（2.2%）治療無效后改免疫抑制劑治療。BCVA轉換為logMAR視力分析顯示：與治療前相比，治療3 d及7 d后患眼視力明顯改善，差異有高度統計學意義（P < 0.01）；與治療3 d后相比，治療7 d后視力亦明顯提高，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。OCT變化情況分析顯示：與治療前相比，治療3 d及7 d后平均黃斑中心凹區ILM-RPE視網膜厚度、黃斑部視網膜容積以及黃斑部視網膜平均容積厚度均明顯下降，差異有高度統計學意義（P < 0.01）；與治療3 d后相比，治療7 d后平均黃斑中心凹區ILM-RPE視網膜厚度、黃斑部視網膜容積以及黃斑部視網膜平均容積厚度均明顯下降，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。所有患者隨訪1年，未見嚴重不良反應，其中3例患者（6眼）于治療后半年內復發，再次予以沖擊治療，隨訪穩定。 結論 大劑量甲潑尼龍沖擊治療Vogt-小柳-原田病療效確切、視功能恢復快、復發率低、不良反應少，是一種安全有效的治療方法。且發病時間越短，治療效果越好。

[關鍵詞] Vogt-小柳-原田病；甲潑尼龍；糖皮質激素

[中圖分類號] R773 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（c）-0134-04

[Abstract] Objective To observe the effect of high-dose Methylprednisolone treatment on Vogt-Koyanagi-Harada disease. Methods Sixty-nine hospitalized patients （135 eyes） diagnosed with Vogt-Koyanagi-Harada disease from January 2013 to January 2016 in Xuhui District Central Hospital of Shanghai were analyzed retrospectively. All patients received high-dose Methylprednisolone treatment， with Methylprednisolone 1.0 g/d in early mornings for three consecutive days， and then the dosage was tapered based on the condition improvement. Before and after being treated for three and seven days， all patients underwent vision acuity examination， fundus examination， optical coherence tomography （OCT） and fundus fluorescein angiography （FFA）. The changes were analyzed， and the patients were followed up for one year. Results After treatment for one week， there were 100 eyes （74.1%） whose vision acuity were improved significantly [best corrected vision acuity （BCVA）≥0.6]， retina edema subsided， retinal detachment disappeared in OCT and fluorescence leakage reduced in FFA. All of the 32 eyes （23.7%） with vision acuity slowly improved were treated after an onset of no less than two weeks. The BCVA was improved slowly after treatment for two weeks. There were 3 eyes （2.2%） that showed no response to the high-dose methylprednisolone treatment and then received immunosuppressant therapy. Analysis of logMAR vision converted from BCVA， vision acuity of all patients was improved obviously after treatment for three days and seven days compared to before treatment， with statistically significant differences （P < 0.01）； moreover， vision acuity of all patients was improved markedly after treatment for seven days compared to that after treatment for three days， and the difference was of statistical significance （P < 0.01）. Analysis of OCT： compared to conditions before treatment， foveal thickness （ILM-RPE）， macular retinal volume and average volume thickness were decreased greatly after treatment for three days and seven days， and the difference was of statistical significance （P < 0.01）. Compared to results after treatment for three days， macular foveal thickness （ILM-RPE）， macular retinal volume and average volume thickness were decreased greatly after treatment for seven days， and the difference was of statistical significance （P < 0.01）. During the one-year follow-up， no serious corticosteroid complications occurred to all eyes. Three patients （6 eyes） had a relapse within six months after treatment， and were given high-dose Methylprednisolone treatment again， which ended well. Conclusion High-dose Methylprednisolone treatment can effectively control the Vogt-Koyanagi-Harada disease， with fast visual function recovery， low recurrence rate and rare adverse reaction. It is safe and effective. The earlier the treatment is given， the better the curative effect will be.

[Key words] Vogt-Koyanagi-Harada disease；Methylprednisolone；Corticosteroid

Vogt-小柳-原田病（Vogt-Koyanagi-Harada disease，VKH）為雙眼彌漫性滲出性葡萄膜炎，伴有毛發、皮膚改變、聽覺受損和腦膜刺激癥狀，又稱為葡萄膜-腦膜炎，是一種累及全身多個系統的自身免疫性疾病。VKH好發于青壯年患者，發病急、易反復發作，致盲率高[1-2]，其首選藥物是糖皮質類固醇激素，但目前對于激素治療的類型選擇、劑量以及應用時間等尚無統一的標準[3]。為此，回顧分析2013年1月～2016年1月上海市徐匯區中心醫院（以下簡稱“我院”）接受大劑量甲潑尼龍規范沖擊治療的69例（135眼）VKH患者，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析入住我院眼科的69例（135眼）VKH患者病例資料。本組病例中，男37例（71眼），其中3例為獨眼，女32例（64眼）；年齡為14～64歲，平均（39.1±12.8）歲。參照1999年美國葡萄膜炎學會修訂的VKH診斷標準確診患者[4-5]。本研究所有患者均為初發病例，發病時間為2 d～9個月，其中發病時間<2周的病例有47例（91眼），發病時間≥2周的病例有22例（44眼）。

1.2 方法

1.2.1 大劑量甲潑尼龍沖擊治療方案 所有患者入院后均詳細詢問病史，行詳細眼科檢查：最佳校正視力（best corrected vision acuity，BCVA）、裂隙燈檢查、散瞳眼底檢查、眼底照相、眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）以及光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）等。所有患者予以化驗血常規、肝功能等指標，排除糖皮質激素應用禁忌證后給予大劑量甲潑尼龍（Pfizer Manufacturing Belgium NV，批號：N67641）沖擊治療：甲潑尼龍1 g加入500 mL生理鹽水中靜脈滴注，連續使用3 d后減量為甲潑尼龍500 mg加入500 mL生理鹽水中靜脈滴注，繼續使用3 d，然后改為口服潑尼松片1 mg/（kg·d）繼續治療，每日晨起頓服，后根據患者視力、眼底、OCT等改善情況予以逐漸減量，至炎癥完全消退后停藥，一般口服潑尼松片維持治療6～9個月。治療中同時輔助口服胃黏膜劑、鈣片、氯化鉀等，避免激素相關副作用的發生，并定期予以復查血常規、肝功能等指標。比較分析治療前及治療3、7 d后患眼BCVA、眼底檢查、OCT變化情況，部分患者予以復查FFA，并隨訪1年。

1.2.2 BCVA檢測 采用Canon RK-F1全自動電腦驗光儀檢測患眼屈光度，予以插片及小孔鏡檢測，得出患眼BCVA，以小數記錄法記錄患眼BCVA，并轉換為logMAR視力。

1.2.3 OCT檢查 采用Carl Zeiss Cirrus HD-OCT對所有患眼行黃斑掃描，掃描方式：選擇黃斑固視模式，行5-line Raster水平與垂直掃描及Macular Cube 512×128掃描，分析患眼黃斑中心凹區ILM-RPE視網膜厚度（μm），黃斑部視網膜容積（mm3）以及黃斑部視網膜平均容積厚度（μm）。

1.2.4 FFA檢查 采用Zeiss VISUCAM 200眼底照相機對所有患者治療前以及部分患者治療后行FFA檢查，記錄患眼熒光素滲漏及積存情況。注意檢查前排除造影相關禁忌癥以及磺胺類藥物過敏史。

1.3 統計學方法

采用SAS 9.4統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，等級資料比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后BCVA變化情況

治療前，135患眼中：BCVA<0.1者28眼（20.7%），0.1～0.25者45眼（33.3%），0.3～0.5者42眼（31.1%），0.6～1.0者20眼（14.8%）。治療3d后，視力≥0.6者有57眼（42.2%）；治療7d后，有100眼（74.1%）視力明顯提高（≥0.6）。其中有32眼（23.7%）視力提高緩慢，用藥至第7天，BCVA仍<0.6，用藥至第2周，BCVA方緩慢提高。3眼（2.2%）治療無效（< 0.1），改用免疫抑制劑治療。將BCVA轉換為logMAR視力，與治療前平均視力（0.72±0.50）相比，治療3 d后視力（0.35±0.33）及治療7d后視力（0.21±0.31）均明顯提高，差異有高度統計學意義（P < 0.01）；與治療3 d后相比，治療7d后的視力亦明顯提高，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。見表1。

2.2 治療前后OCT變化情況

治療前，所有患眼均表現為不同程度的視網膜神經上皮脫離，多為黃斑區視網膜下多個液性暗區、視網膜隆起、神經上皮彌漫水腫、橢圓體帶反射信號不清（圖1A）。甲潑尼龍沖擊治療3 d后，113眼（83.7%）黃斑區視網膜神經上皮脫離明顯好轉，視網膜下液性暗區明顯減小（圖1B）。治療7 d后，100眼（74.1%）黃斑區視網膜下積液基本完全吸收。與治療前相比，治療3 d及7 d后平均黃斑中心凹區ILM-RPE視網膜厚度、黃斑部視網膜容積以及黃斑部視網膜平均容積厚度均明顯下降，差異有高度統計學意義（P < 0.01）；與治療3 d后相比，治療7 d后平均黃斑中心凹區ILM-RPE視網膜厚度、黃斑部視網膜容積以及黃斑部視網膜平均容積厚度均明顯下降，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。見表2。

2.3 治療前后FFA變化情況

治療前，FFA圖像顯示：在動靜脈期，視盤毛細血管擴張、邊界模糊，脈絡膜背景熒光模糊，后極部視網膜散在多發細小的點片狀高熒光（圖2A）；至動靜脈晚期，細小點片狀高熒光點逐漸增強并滲漏；至造影晚期，視網膜下間隙熒光素積存呈多湖狀，視盤熒光素著染（圖2B）。治療7 d后視力改善明顯的患眼點狀熒光滲漏及晚期熒光素積存明顯好轉，至1個月后基本無明顯滲漏，但常殘留色素上皮改變所致的透見高熒光及遮擋低熒光（圖2C、圖2D）。

2.4 隨訪

所有患者隨訪1年，部分患者出現上消化道不適、失眠等不良反應，經相關對癥處理后繼續激素治療，未出現嚴重激素相關不良反應。3例患者（6眼，4.4%）于治療后半年內復發，再次予以甲潑尼龍沖擊治療，隨訪穩定。

3 討論

VKH是我國常見的葡萄膜炎類型之一，多發于青壯年患者，常同時或先后累及雙眼，致盲率高，對患者視功能影響極大。本研究69例患者中66例患者均雙眼先后或同時發病，有3例男性患者為獨眼患者。VKH發病前驅期常伴有全身多系統癥狀，如耳鳴、頭痛、頭暈等感冒癥狀，以及皮膚改變等，易漏診或誤診為神經系統疾病，從而延誤疾病的治療[6-8]。我院眼科參照1999年美國葡萄膜炎學會修訂的VKH診斷標準，結合患者病史、綜合采用眼科檢查如裂隙燈檢查、散瞳眼底檢查、OCT以及FFA等，大大降低了VKH的漏診與誤診率，為VKH的早期治療提供了幫助，極大地改善了患者的視功能預后。

VKH急性期主要病理學表現為彌漫性非壞死性肉芽腫性葡萄膜炎，脈絡膜視網膜血管通透性增加、脈絡膜視網膜循環障礙、視網膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）損傷以及血-視網膜屏障功能破壞等致脈絡膜的炎性滲出液聚集在視網膜神經上皮下形成視網膜神經上皮漿液性脫離；同時脈絡膜的炎癥常可累及視盤使其充血水腫；黃斑部Henle纖維也易致炎性滲出液蓄積從而表現為黃斑水腫[9-11]。本研究135患眼中就診時BCVA< 0.6的有115眼，占85.2%。所有患眼入院后OCT檢查均顯示不同程度視網膜神經上皮脫離，FFA檢查顯示典型的早期RPE水平點狀多發高熒光、晚期多湖狀視網膜下熒光積存以及視盤熒光素滲漏。

糖皮質激素具有強力抗炎、抗毒以及免疫抑制作用，可以大大降低毛細血管通透性、抑制新生血管形成、抑制血管內皮細胞和白細胞黏附分子的表達、抑制粒細胞和單核細胞在炎癥部位的積聚，是治療VKH的首選藥物[12-16]。但是目前對于VKH糖皮質激素的治療尚缺乏規范而統一的標準，對于激素使用種類的選擇、劑量的確定、以及應用時間等尚存分歧[13，17-19]。甲潑尼龍是合成的中效糖皮質激素，與地塞米松、潑尼松等相比，具有起效快、作用時間長以及可以大劑量靜滴使用等優點，且一般無水鈉儲溜以及藥物體內蓄積等副作用。鄭彥等[20]報道比較了大劑量甲潑尼龍沖擊治療與地塞米松治療VKH的效果，長期隨訪患眼視力改善相差不大，但在視力提高的速度上甲潑尼龍明顯優于地塞米松，OCT檢查同時亦顯示甲潑尼龍減輕炎性反應更快，黃斑形態恢復更快。同時，甲潑尼龍治療引起的全身不良反應亦低于地塞米松。

我院參考國內外眼科學者的治療經驗，采用大劑量甲潑尼龍規范沖擊治療VKH。治療7 d后74.1%患眼BCVA提高至0.6以上，OCT顯示黃斑區視網膜下積液基本完全吸收；病程越長，炎癥消退越慢、視功能恢復越慢，通常需治療2周后視力方緩慢提高。有2例（3眼）病程超過6個月患者治療無效，改為免疫抑制劑環磷酰胺治療，炎癥逐漸消退，但最終黃斑區RPE萎縮，BCVA仍< 0.1。隨訪1年，有3例患者（6眼，4.4%）于治療后半年內復發，再次予以甲潑尼龍沖擊治療后隨訪穩定。所有患者未出現嚴重激素相關全身不良反應。

因此，VKH的診治關鍵在于早期診斷、及時治療。大劑量甲潑尼龍規范沖擊治療Vogt-小柳-原田病療效確切、視功能恢復快、復發率低、不良反應少，是一種安全有效的治療方法，能夠大大改善VKH患者的視功能，避免炎癥遷延不愈以及永久性視功能損傷等。且發病時間越短，治療效果越好。

[參考文獻]

[1] 劉家琦，李鳳鳴.實用眼科學[M].北京：人民衛生出版社，2003.

[2] 楊培增，李紹珍.葡萄膜炎[M].北京：人民衛生出版杜，1998.

[3] 楊世琳，郝玉華. Vogt-小柳-原田病的診斷和治療新進展[J].河北醫科大學學報，2015，36（1）：119-123.

[4] Read RW，Holland GN，Rao NA，et al. Revised diagnostic criteria for Vogt-Koyanagi-Harada diease：report of an international committee on nomenclature [J]. Am J Ophthalmol，2001，131（5）：647-652.

[5] 李毅斌.信息快遞：新修訂的Vogt-小柳-原田病診斷標準[J].眼科，2002，11（5）：277.

[6] 王紅，楊培增，鐘華紅，等. Vogt-小柳-原田綜合征漏誤診分析[J].中國實用眼科雜志，2001，19（11）：839-841.

[7] Yang P，Ren Y，Li B，et al. Clinical characteristics of Vogt-Koyanagi-Harada syndrome in Chinese patients [J]. Ophthalmology，2007，114（3）：606-614.

[8] Pan D，Hirose T. Vogt-Koyanagi-Harada syndrome：review of clinical features [J]. Semin Ophthalmol，2011，26（4-5）：312-315.

[9] Rao NA. Pathology of Vogt-Koyanagi-Harada disease [J]. Int Ophthalmol，2007，27（2-3）：81-85.

[10] 郭婭玲，何劍峰.伏格特-小柳-原田病的病理學特點[J].眼科研究，2009，27（9）：830-832.

[11] 張淑萍，賈萬程，許金平，等. OCT在Vogt-小柳原田氏病診治中的應用分析[J].醫藥前沿，2013（31）：74-75.

[12] 馮雪蓮，李宗美.小柳原田綜合征激素治療致雙側股骨頭壞死1例[J].眼科新進展，2009，29（1）：34.

[13] 張萍，余騰. Vogt-小柳-原田病甲基強的松龍沖擊治療的療效分析[J].現代實用醫學，2008，20（6）：473-474.

[14] Perente I，Utice CA，Cakir H，et al. Management of ocular complications of Vogt-Koyanagi-Harada syndrome [J]. Int Ophthalmol，2009，29（1）：33-37.

[15] 劉志雄，吳國基.大劑量甲基強的松龍沖擊療法對原田病急性期漿液性視網膜脫離的治療作用[J].國際眼科雜志，2004，4（5）：865-867.

[16] Read RW，Yu F，Accorinti M，et al. Evaluation of the effect on outcomes of the route of administration of corticosteroids in acute Vogt-Koyanagi-Harada disease [J]. Am J Ophthalmol，2006，142（1）：119-124.

[17] 鄒吉新，劉宗明，梁巍，等. Vogt-小柳-原田病初發病例的激素治療[J].協和醫學雜志，2013，4（2）：138-140.

[18] Yamanaka E，Ohguro S，Yamamoto S，et al. Evaluation of pulse corticosteroid therapy for vogt-koyanagi-harada disease assessed by optical coherence tomography [J]. Am J Ophthalmol，2002，134（3）：454-456.

[19] Abu El-Asrar AM，Al Tamimi M，Hemachandran S，et al. Prognostic factors for clinical outcomes in patients with Vogt-Koyanagi-Harada disease treated with high-dose corticosteroids [J]. Acta Ophthalmol，2013，91（6）：e486-e493.

[20] 鄭彥，徐建鋒，許根貴.不同種類糖皮質激素治療Vogt-小柳-原田綜合征的療效分析[J].國際眼科雜志，2015， 15（11）：1877-1880.