無癥狀性腦梗死的臨床研究現狀

吳向菊++++++張春梅

[摘要] 無癥狀性腦梗死（ACI）是腦血管病的一種，其發病與年齡、高血壓、頸動脈粥樣硬化等多種因素相關。由于ACI并不表現出典型的癥狀和體征，常被醫患雙方忽視，大部分在體檢時才被發現，此時患者腦實質已受損，甚至發生不可逆的病理改變，盡早檢出并及時干預和治療顯得極為重要。如不及時控制ACI的危險因素，可增加癥狀性腦梗死、神經認知功能障礙和精神疾病的風險。目前，ACI多由磁共振成像（MRI）檢出，高分辨率MRI可提高ACI的檢出率，并降低其誤診率。

[關鍵詞] 無癥狀性腦梗死；磁共振成像；臨床診斷；轉歸

[中圖分類號] R743.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）07（c）-0057-04

[Abstract] Asymptomatic cerebral infarction （ACI） is a kind of cerebrovascular disease， which is associated with age， hypertension， carotid atherosclerosis and so on. Because of the ACI does not show typical symptoms and signs， both doctors and patients often ignore it， most of them are found by physical examination， at this time the patient's brain parenchyma has been damaged， and even irreversible pathological changes have happened. Early detection， intervention and treatment timely is extremely important. If not timely control the risk factors of ACI， it can increase the risk of cerebral infarction， neurocognitive dysfunction and mental illness. At present， ACI is detected mostly by MRI， high resolution MRI can improve the detection rate of ACI and reduce the misdiagnosis rate.

[Key words] Asymptomatic cerebral infarction； Magnetic resonance imaging； Clinical diagnosis； Outcome

無癥狀性腦梗死（asymptomatic cerebral infarction，ACI）被越來越多的人認知，但了解仍不深入，Fanning等[1]對社區居民進行流行病學調查發現ACI的患病率達10%～20%，60歲以上患者發病率為3%～4%，80歲以上的老年人發病率高達6.5%[2]，介入和外科手術引起的ACI發生率高達93%[3]。ACI并非完全無癥狀，其常伴有不典型神經功能障礙，且預后較正常人差很多，鑒于這些研究，已有人提出用“癥狀隱蔽”來取代“無癥狀”[1]。導致其發病的因素有很多，多與癥狀性腦梗死相似，但部分機制尚需進一步研究。ACI的診斷受多種因素的影響：ACI無明確的定義，使對其描述和探討受限；儀器的精確度及醫生的業務水平對其檢測和診斷有著明顯的影響；需與腦組織脫髓鞘、老年人擴大的血管周圍間隙及腦白質疏松癥等多種疾病鑒別?，F對ACI的發病機制、臨床診斷、危險因素、治療及轉歸進行綜述。

1 發病機制

由于大多數ACI是在體檢時偶然發現，其發生的具體時間是未知的，因此對ACI發病機制的研究存在一定局限性，目前研究認為ACI的發病機制與癥狀性腦梗死相似，但不完全相同。1991年，Fisher[4]提出ACI和癥狀性腦梗死受累血管之間存在差異，尸檢發現，ACI累及動脈直徑為40～200 μm，而癥狀性腦梗死累及動脈直徑為200～800 μm。Vermeer等[2]研究發現ACI多為腦深部小血管分布區域的腔隙性梗死，小血管病變與ACI的發生顯著相關。小血管壁彌漫性增厚導致管腔狹窄，已被認為是ACI發生的主要病理表現。動脈粥樣硬化斑塊破裂隨血流沖擊堵塞遠端血管，或斑塊本身造成管腔狹窄或閉塞，引起腦組織局部灌注不足或促進血栓形成而發展為ACI。高血壓病、糖尿病、高脂血癥等可損傷血管內皮細胞，導致腦組織和神經細胞營養障礙、降低紅細胞變形能力[5]，促使腦內小動脈、微小動脈硬化，血液黏度增高，血流速度減低，繼而引起腦深部微小的梗死灶。

2 臨床診斷

2.1 臨床表現

ACI并非完全無癥狀，仔細詢問病史，部分患者可存在頭痛、頭暈、睡眠障礙、注意力不集中、反應遲鈍、記憶力下降、性格改變、認知功能減退等非特異性癥狀，可能跟梗死灶位于腦功能靜區或范圍較小，未累及重要的感覺和運動傳導束有關，短暫性腦缺血發作或巴賓斯基征陽性等也被列入ACI范疇[6]。

2.2 影像學表現

ACI無典型神經系統定位癥狀和體征，主要靠影像學表現來診斷。目前ACI多由頭部計算機體層掃描或頭顱磁共振成像（MRI）檢出，對ACI的檢出率分別為50%和70%，以MRI更敏感[7]。

急性ACI的MRI表現：近年來，磁共振彌散加權成像（DWI）已越來越多地用于診斷各種高風險術后ACI的發生率，由于該技術較傳統的MRI成像方式有更高的敏感性和特異性，可以提高診斷準確性，已被廣泛應用于急性腦梗死的診斷。當顱內神經元或神經膠質組織梗死時，急性期瞬態擴散受限，DWI上呈高信號，表觀彌散系數為相應低值。這種特征性的信號改變在急性梗死4 h內即可出現，持續時間≤14 d[8]，限制了DWI在ACI患病率診斷中的應用。梗死發生6 h后T2快速自旋回波序列和液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）表現為高信號，T1自旋回波序列上呈低信號，這些表現可持續存在或隨病情進展改變[8]。

非急性ACI的MRI表現：多數急性ACI發生凝固性壞死，進入亞急性期表現為T2WI高信號、T1WI低信號，最終導致容積缺失和軟化灶等慢性病變。當病灶發生在腦白質，病灶信號多與腦脊液信號一致，T2快速自旋回波序列呈高信號，FLAIR上呈低信號，邊緣伴或不伴膠質細胞增生的高信號環，T1自旋回波序列上為低信號，呈楔形或裂隙狀，邊緣不規則。當病灶累及皮質時，與白質病灶特征相似，但梗死灶不完全被正常組織包圍[9]。

2.3 鑒別診斷

MRI成像上與腔隙性ACI最易混淆的是擴大的血管周圍間隙，又稱Virchow-Robin腔（VRS），在T1WI、T2WI、FLAIR與腦脊液信號相同，高分辨率MRI可以鑒別。VRS多分布于紋狀體下1/3，前連合周圍、外囊等部位，邊緣光滑，卵圓形或線形，與穿通動脈的行徑相一致，多雙側對稱分布。正常VRS直徑小于腔隙性梗死灶，老年人VRS擴大（>3 mm）高達30%[10]，是腔隙性ACI誤診的主要來源。

腦白質疏松癥（LA）與ACI信號相似，表現為T2WI高信號、T1WI等或低信號、FLAIR高信號的點、片狀病灶，邊緣模糊，多累及腦深部白質、腦室周圍和腦橋[11]。LA常伴有小血管動脈硬化，病理生理機制可能跟慢性缺血、缺氧，腦血流自動調節和炎癥改變有關。急性LA發生后DWI高信號持續時間小于2個月，可能有助于LA與ACI的鑒別。

2.4 診斷中可能存在的問題

MRI是目前診斷ACI的首選影像學檢查方法，然而該技術在應用中存在許多差異，MRI成像的主要異質性包括不同MRI成像儀、梗死灶清晰度、小于3 mm病灶的高估率和排除偽影的方法[12]。低強度的磁場和較厚的掃描層厚均會降低MRI檢測ACI的靈敏度，這些因素對ACI發病率和患病率評估有重要的影響，增加磁場強度、改進接收線圈和信號處理器將會獲得更高的分辨率，所以統一的檢測標準在研究中十分重要。ACI在很多研究中僅通過一位醫師而非兩位以上專家來判讀MRI檢查結果，或者通過回顧醫療記錄來研究。在回想、分析可能存在腦血管病的過程中，往往會受主觀意向影響。樣本量的大小也會影響ACI統計分析的結果。

目前，絕大多數ACI的研究都集中在慢性皮層下梗死，大部分是在體檢時才發現，實際上此時患者腦實質已受損，甚至發生不可逆的病理改變，因此ACI有必要盡早檢出、及時干預和治療。此外，ACI也常發生于大腦皮質、小腦和腦干[11]，對ACI的研究不應局限于皮質下梗死。

3 危險因素

年齡、高血壓和頸動脈粥樣硬化是與ACI關系最密切的危險因素[1]，其他危險因素包括心臟病、慢性腎臟病、高同型半胱氨酸血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停、偏頭痛、某些免疫或血液疾病，特別是與高凝狀態有關的疾病。性別、種族、吸煙、飲酒、肥胖、血脂異常、糖尿病是癥狀性腦梗死的危險因素，但這些因素與ACI的相關性目前尚不清楚。

3.1 年齡

張維文等[13]研究發現年齡是ACI發生的獨立危險因素之一，且兩者呈正相關；Vermeer等[2]對1077名60～90歲社區居民進行研究發現，ACI的發生率隨年齡增長逐漸升高，60～<65歲為8%，65～<70歲為13%，70～<80歲大于20%，≥80歲高達35%。

3.2 高血壓

許多研究表明，在引起ACI的眾多危險因素中，以高血壓最為重要。高血壓病可以通過多種機制導致腔隙性腦梗死[14]：①高血壓使腦微循環通透性改變，影響血氧交換；②在高血壓的影響下，小動脈管壁的中層平滑肌細胞于早期即可增生，隨后發生局灶性玻璃樣透明變性及纖維素樣壞死；③在長期高血壓的作用下，小動脈易發生內膜增生肥厚、管腔狹窄甚至閉塞等病變，這種病變以直徑<10 μm的穿支動脈為主，此亦是腔隙性ACI好發于基底節區與白質的原因，且呈多灶性；④機體凝血與纖溶之間的關系在高血壓的作用下極易發生動態失衡，因此，動脈粥樣硬化的加重與高血壓的作用具有密切關系。

3.3 頸動脈粥樣硬化

頸動脈粥樣硬化與ACI的發生密不可分，其中以頸動脈狹窄和不穩定性斑塊關系最為密切。頸動脈粥樣硬化的不穩定斑塊或其表面的微栓子脫落可長期滯留在血管內，也可被血流沖擊流向頸動脈遠端，堵塞終末動脈或深穿支動脈，形成腦梗死灶。Brisset等[15]研究發現頸動脈狹窄與雙側大腦半球ACI發生的位置無明顯相關性，可能與入選患者梗死類型不同有關。國外學者對104例單側顱外頸內動脈狹窄大于50%的患者研究發現，ACI與同側頸內動脈狹窄有高度相關性，這種病變發生的半球不對稱性發生在皮質ACI而非腔隙性ACI，頸內動脈狹窄患者同側大腦半球皮質ACI較對側明顯增多，而腔隙性ACI與同側頸內動脈狹窄無明顯相關[16]。因此，當腔隙性ACI患者同時存在嚴重的同側頸內動脈狹窄時，目前尚不清楚是頸動脈疾病導致或僅為巧合，腔隙性ACI的發病機制是否與頸動脈狹窄相關需進一步研究闡明。

4 治療

ACI雖無明顯癥狀，但其增加了癥狀性腦梗死、神經認識功能障礙、精神疾病發生率的風險，因此，積極干預早期治療顯得尤為重要，并且ACI的治療被認為是腦梗死開始治療的最佳時期。目前ACI的治療主要為腦梗死的一級預防，針對不同危險因素對患者進行個體化治療，高血壓病患者應逐步緩慢降壓，因為多數老年患者腦血管自動調節功能差，不能適應血壓大幅度改變；糖尿病患者應將血糖控制在正常或稍高水平；頸動脈粥樣硬化的患者可行支架置入或內膜剝脫術來恢復缺血區血液灌注；阿司匹林、雙嘧達莫等抗血小板聚集藥物是預防腦梗死的首選藥物；鈣通道拮抗藥可減輕腦組織缺血、缺氧病灶內神經細胞的鈣超載狀態，減輕血管平滑肌痙攣，改善腦微循環而增加腦血流供應。研究發現ACI患者服用阿司匹林治療可使癥狀性腦梗死發生率減少20%～50%[14]。李曉紅等[17]對ACI患者隨訪3年發現，危險因素干預組癥狀性腦梗死發生率明顯減低。Vermeer等[2]研究發現，控制糖尿病患者血糖至理想狀態，可減低ACI的發生率。國內宋雪艷[18]對50例ACI患者應用抗血小板聚集藥物，增加缺血組織灌注，隨訪1～3年，發現僅2例病情惡化。

5 臨床轉歸

5.1 癥狀性腦梗死

各種有害刺激導致的血管氧化應激被證明與多種疾病的發病機制有關，包括腦卒中[19]，實際上，大部分ACI的危險因素均促進丙烯醛生成、聚集或導致慢性炎癥，促進腦梗死的發生。最新研究表明，ACI每年發展成為癥狀性腦梗死者高達20%，是無ACI患者的2倍。在大樣本前瞻性研究中，Gupta等[20]對14 764例無卒中史的健康受試者進行健康檢查并隨訪，ACI患者發展為癥狀性腦梗死的發病率顯著高于無ACI患者。

5.2 神經認知功能障礙

研究表明，ACI患者多數伴有認知功能障礙，并可能發展為血管性癡呆[21]。ACI認知功能障礙主要表現為記憶、語言功能及計算力下降，其他與ACI相關的癥狀包括視野缺損、精細動作速度減慢及步態障礙等[22]。研究表明，約50%的ACI患者存在認知功能障礙[23]。國外Vermeer等[2]研究發現，與正常人群相比，ACI患者的認知功能明顯減低，且癡呆的發生風險增加。毫無疑問，ACI對患者神經認知功能的影響與病灶部位有關：①前額葉皮質及扣帶回梗死可引起記憶力衰退，注意力減退，反應遲鈍，思維、綜合能力下降等[24-25]；②顳葉前部及顳葉內側梗死可導致聯想、行為障礙及嚴重記憶障礙等；③頂葉梗死可導致閱讀、計算、書寫能力減退；④與非皮質部位相比，發生于皮質的ACI認知功能障礙程度更重；⑤出現記憶障礙通常是ACI發生在丘腦導致的，精神運動遲滯與ACI發生于其他區域有關[25-26]。多病灶ACI與單病灶患者相比，因病灶數目多會累及更多的神經細胞及神經纖維，導致其認知功能損害程度較單病灶患者更嚴重[25]。

5.3 精神疾病

ACI已經被確定可使多種精神疾病患者的發作頻率增加。老年（平均年齡>60歲）ACI的抑郁癥患病率高達40%～50%[27]。此外，ACI在50歲以后出現精神障礙的患者高達65%，而在50歲以前出現精神障礙者僅占25%，提示這兩個年齡組患者的發病機制可能不同[28]。其結果也可能與以下因素有關：未能排除同時存在的其他疾病，小樣本調查和非隨機選擇的人群。

6 小結

隨著生活環境、飲食習慣等的改變，ACI發病率在今后可能會逐漸增高，并將嚴重危害到人們的身體健康，但由于其癥狀隱蔽導致早期發現和進行干預困難重重。因此應該加強ACI高危人群的健康教育，合理飲食，適當運動，按時服藥，將危險因素控制在正常范圍以降低ACI的發生率。另外需高度重視老年患者突然出現的頭暈、頭痛、肢體無力等腦組織缺血缺氧癥狀，及時行MRI檢查，以便做到早發現、早治療，減輕ACI的不良后果。

[參考文獻]

[1] Fanning JP，Wong AA，Fraser JF. The epidemiology of silent brain infarction：a systematic review of population-based cohorts [J]. BMC Medicine，2014，12（1）：119.

[2] Vermeer SE，Koudstaal PJ，Oudkerk M，et al. Prevalence and risk factors of silent brain infarcts in the population-based Rotterdam Scan Study [J]. Stroke，2002，33（1）：21-25.

[3] Astarci P，Glineur D，Kefer J，et al. Magnetic resonance imaging evaluation of cerebral embolization during percutaneous aortic valve implantation：comparison of transfemoral and trans-apical approaches using edwards sapiens valve [J]. Eur J Cardio Thorac Surg，2011，40（2）：475-479.

[4] Fisher MC. Lacunar infarcts-a review [J]. Cerebrovasc Dis，1991，1（6）：311-320.

[5] Poels MM，Ikram MA，van der Lugt A，et al. Cerebral microbleeds are associated with worse cognitive function：the Rotterdam Scan Study [J]. Neurology，2012，78（5）：326-333.

[6] 楊濤，張嵐，汪華，等.無癥狀性腦梗死患者灰質體積與認知功能研究[J].中國神經精神疾病雜志，2014，40（2）：91-96.

[7] Corea F，Tambasco N，Luccioli R，et al. Brain CT-scan in acute stroke patients：silent infarcts and relation to outcome [J]. Clin Exp Hypertens，2002，24（7/8）：669-676.

[8] Allen LM，Hasso AN，Handwerker J，et al. Sequence-specific MR Imaging Findings That Are Useful in Dating Ischemic Stroke [J]. Radiographics，2012，32（5）：1285-1297.

[9] Moreau F，Patel S，Lauzon ML，et al. Cavitation after acute symptomatic lacunar stroke depends on time，location，and MRI sequence [J]. Stroke，2012，43（7）：1837.

[10] Zhu YC，Dufouil C，Mazoyer B，et al. Frequency and location of dilated Virchow-Robin spaces in elderly people：a population-based 3D MR imaging study [J]. Ajnr Am J Neuroradiol，2011，32（4）：709-713.

[11] Fanning JP，Wesley AJ，Wong AA，et al. Emerging Spectra of Silent Brain Infarction [J]. Stroke，2014，45（11）：3461-3471.

[12] Zhu YC，Dufouil C，Tzourio C，et al. Silent brain infarcts：a review of MRI diagnostic criteria [J]. Stroke，2011，42（4）：1140-1145.

[13] 張維文，王曉莉，崔永健，等.無癥狀腦梗死的臨床特征及危險因素分析[J].解放軍醫藥雜志，2016，28（8）：81-84.

[14] 孫沄，李洪軍，張晨.無癥狀性腦梗死的危險因素[J].齊魯醫學雜志，2006，21（1）：85-89.

[15] Brisset M，Boutouyrie P，Pico F，et al. Large-vessel correlates of cerebral small-vessel disease [J]. Neurology，2013，80（7）：662-669.

[16] Baradaran H，Gialdini G，Mtui E. Silent Brain Infarction in Patients With Asymptomatic Carotid Artery Atherosclerotic Disease [J]. J Vasc Surg，2016，64（2）：534-535.

[17] 李曉紅，粱永耀，趙武民，等.無癥狀腦梗死干預治療與急性缺血性腦卒中發生的相關性研究[J].疑難病雜志，2008，7（8）：457-459.

[18] 宋雪艷.無癥狀性腦梗死的臨床特征分析[J].中國藥物經濟學，2016，11（7）：108-109.

[19] Olmez I，Ozyurt H. Reactive oxygen species and ischemic cerebrovascular disease [J]. Neurochem Int，2012，60（2）：208-212.

[20] Gupta A，Giambrone AE，Gialdini G，et al. Silent Brain Infarction and Risk of Future Stroke：A Systematic Review and Meta-Analysis [J]. Stroke，2016，47（3）：719-725.

[21] Koga H，Takashima Y，Murakawa R，et al. Cognitive consequences of multiple lacunes and leukoaraiosisas vascular cognitive e impairment in elderly individuals Community dwelling elderly individual [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，18（1）：3237.

[22] Choi P，Ren M，Phan TG，et al. Silent infarcts and cerebral microbleeds modify the associations of whitematter lesions with gait and postural stability：population-based study [J]. Stroke，2012，43（6）：1505-1510.

[23] 叢文東，馮麗娜，魏瑞鵬.無癥狀性腔隙性腦梗死患者認知功能障礙特點及影響因素[J].江西醫藥，2013，48（3）：220-221.

[24] Thong JY，Hilal S，Wang Y，et al. Association of silent lacunarinfarct with brain and cognitive atrophy impairment [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84（11）：1219-1225.

[25] 高春嶺，譚華.無癥狀性腦梗死認知功能障礙研究進展[J].醫學理論與實踐，2014，27（9）：1142-1143.

[26] Blum S，luchsinger JA，manly JJ，et al. Memory after sile-ntstroke：hippocampus and infarcts both matter [J]. Neurology，2012，78（1）：38-46.

[27] Avdibegovic E，Becirovic E，Salimbasic Z，et al. Cerebral cortical atrophy and silent brain infarcts in psychiatric patients [J]. Psychiatr Danub，2007，19（1/2）：49-55.

[28] Fujikawa T，Yamawaki S，Touhouda Y. Silent cerebral infarctions in patients with late-onset mania [J]. Stroke，1995，26（6）：946-949.