注射用丹參多酚酸鹽在糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床應(yīng)用

鄒冬梅

摘要：目的 探討應(yīng)用注射用丹參多酚酸鹽、甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果。方法 將2014年1月～2016年9月西寧市第一人民醫(yī)院收治的180例DPN患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組90例。兩組患者均予以降血壓、控制血糖等基礎(chǔ)治療，對照組在基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予甲鈷胺片，治療組予以注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合甲鈷胺，療程3 w，比較治療前后兩組患者血清高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CPR）、一氧化氮（NO）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血漿粘度、血漿纖維蛋白原等水平變化，并比較治療前后兩組皮膚交感反應(yīng)、肢體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化。結(jié)果 與治療前比較，對照組上述血清學(xué)指標(biāo)較治療前無明顯變化（P>0.05），治療組血清NO升高（P<0.05），其余指標(biāo)均較治療前下降（P<0.05）；治療后兩組體現(xiàn)神經(jīng)功能參數(shù)均較治療前升高（P<0.05），且治療組明顯高于對照組（P<0.05）。結(jié)論 注射用丹參多酚酸鹽應(yīng)用于DPN的治療可改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和血液黏度，利于神經(jīng)功能恢復(fù)，延緩DPN的進(jìn)展，其機(jī)制可能與減少炎性因子的分泌、降低血液流變學(xué)指標(biāo)有關(guān)。

關(guān)鍵詞：丹參多酚酸鹽；糖尿病周圍神經(jīng)病變；炎癥因子；血液粘稠度

中圖分類號：R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）18-0061-03

Abstract：Objective To explore the application of salvianolate injection，clinical effect of mecobalamin on diabetic peripheral neuropathy.Methods From January 2014 to September 2016，180 patients with DPN were enrolled in the first people's hospital of Xining city.The patients were divided into two groups according to the random number table method，90 cases in each group.Two groups of patients were given lower blood pressure，control of blood glucose and other basic treatment，the control group in the basic treatment at the same time to give mecobalamin tablets，patients in the treatment group were treated with salvianolate injection combined with Mecobalamin，treatment for 3 w，comparing the two groups before and after treatment of serum high-sensitivity C-reactive protein（hs-CPR），nitric oxide（NO）），tumor necrosis factor-α（TNF-α），plasma viscosity，plasma fibrinogen level changes before and after treatment were compared in two sympathetic skin response group，limb motor nerve and sensory nerve conduction velocity changes. Results Compared with before treatment，the control group of the serological index before treatment had no significant change（P>0.05），the treatment group increased serum NO（P<0.05），the other indexes were lower than before treatment（P<0.05）；the two groups after treatment of nerve function parameters were higher than before treatment（P<0.05），and the treatment group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）. Conclusion The treatment of salvianolate injection used in DPN can improve endothelial cell function and blood viscosity，conducive to the recovery of neural function，delay the progress of DPN，and its mechanism may reduce the secretion of inflammatory factors，reduce the index of blood rheology.

Key words：Salvianolic acid salts；Diabetic peripheral neuropathy；Inflammatory factors；Blood viscosity

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病的微血管病變之一，已引起廣泛的重視，慢性高血糖導(dǎo)致各種病理性改變，進(jìn)而出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變。DPN發(fā)生率隨糖尿病病程延長而升高，DPN代表性的癥狀為肢體遠(yuǎn)端麻木疼痛，下肢病變重，感覺或（和）運(yùn)動(dòng)功能受到嚴(yán)重影響，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。近年來，藥物聯(lián)合使用治療DPN受到臨床醫(yī)師的重視，但是，丹參多酚酸鹽聯(lián)合甲鈷胺治療DPN的報(bào)道較少，本研究的目的在于評估丹參多酚酸鹽聯(lián)合甲鈷胺治療DPN臨床療效，為上述兩種藥物聯(lián)合治療DPN提供循證依據(jù)。endprint

1資料與方法

1.1一般資料

研究參與者為我院2014年1月～2016年9月收治的180例符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病患者，隨機(jī)數(shù)字法分為對照組和治療組，每組90例，平均年齡（55.4±10.2）歲。對照組男39例，女51例，平均年齡（51.8±9.6）歲，糖尿病病程（9.8±1.7）年；治療組男28例，女62例，平均年齡（57±11.0）歲，糖尿病病程（10.1±2.2）年。患者的性別組成、年齡、病程等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)意義上差別。

1.2入組標(biāo)準(zhǔn)

DNP診斷的根本要求[1]：①2型糖尿病診斷明確；②伴有周圍神經(jīng)病變的臨床癥狀如：刺痛、麻木等異常感覺和（或）肌電圖檢查異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除其他原因?qū)е碌闹車窠?jīng)損害；②均無糖尿病急性并發(fā)癥；③重要臟器功能不全及感染性疾病者。

1.3方法

入組4 w前未應(yīng)用非甾體抗炎藥、肝素、阿司匹林、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、胰島素增敏劑、Glp-1受體激動(dòng)劑、鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑、血管舒張劑等對效果評價(jià)有影響的藥物。入組后兩組患者均給予運(yùn)動(dòng)及糖尿病飲食等基礎(chǔ)治療，依據(jù)血糖水平制定個(gè)體化降血糖方案。對照組：給予甲鈷胺片1.5 mg 分3次口服。治療組：給予對照組藥物的同時(shí)加用注射用丹參多酚酸鹽200 mg，1次/d靜注，持續(xù)治療3 w。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1炎癥細(xì)胞因子測定 兩組患者采集治療前后空腹靜脈血標(biāo)本，所有檢查項(xiàng)目均由本院實(shí)驗(yàn)室完成，超hs-CPR水平采用德國羅氏MODULARP-800全自動(dòng)生化儀檢測，可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（SCAM-1）、血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、NO、TNF-α、內(nèi)皮素-1（ET-1）采用酶聯(lián)免疫法檢測。

1.4.2血液粘稠度參數(shù)測定 全血低切原粘度、全血高切還原粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)采用賽科西德SA7000全自動(dòng)血流變分析儀測定。血漿纖維蛋白原、D-二聚體采用日本希森美康CA-7000型測定。

1.4.3肌電圖檢查 肢體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)（MNCV）、皮膚交感反應(yīng)（SSR）及感覺神經(jīng)（SNCV）傳導(dǎo)速度由肌電圖儀型號：丹麥DANTEC KEYPOINT檢測。

1.5療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：患者的臨床癥狀、體征基本恢復(fù)正常，皮膚交感反應(yīng)、肢體的運(yùn)動(dòng)、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)正常或較前提高5 m/s；②有效：患者臨床癥狀、體征較前改善，皮膚交感反應(yīng)較前敏感，感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前提高，但小于5 m/s；③無效：患者臨床癥狀、體征及皮膚交感反應(yīng)、肢體感覺運(yùn)動(dòng)、肌電圖無明顯變化或加重。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS19.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用？字2檢驗(yàn)，P<0.05為顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較

總有效率治療組顯著優(yōu)于對照組，有顯著差異性（P<0.05），見表1。

2.2治療前后兩組患者炎性指標(biāo)對比

經(jīng)過3 w治療，比較DPN患者治療前、后各項(xiàng)觀察指標(biāo)差異，治療組治療后，hs-CRP、sICAM-1、IL-6、TNF-α、ET-1較本組治療前降低，NO較前升高（P<0.05），見表2。

2.3兩組血液粘稠度指標(biāo)比較

DPN患者治療后，與對照組比較，治療組全血高切還原粘度、全血低切還原粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿纖維蛋白、D-二聚體水平較治療組降低（P<0.05），見表3。

2.4兩組患者治療前后神經(jīng)功能變化

經(jīng)3 w治療后，兩組神經(jīng)功能均顯著提高（P<0.05），但治療組效果顯著好于對照組，有顯著差異性（P<0.05），見表4。

3討論

DPN是糖尿病的微血管并發(fā)癥之一，致殘率、致死率高，臨床上缺乏令人滿意的治療方案，早期的診斷及治療至關(guān)重要。DNP的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，可能與氧化應(yīng)激有關(guān)，當(dāng)機(jī)體持續(xù)受到高血糖刺激時(shí)產(chǎn)生過多活性氧，引起氧化應(yīng)激，繼而通過多種途徑、多環(huán)節(jié)引起組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損以及營養(yǎng)不良，導(dǎo)致發(fā)生DPN [2]。同時(shí)，IL-6是一種前炎癥細(xì)胞因子，可通過多種途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生TNF-α，而TNF-α水平升高可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)大量淋巴細(xì)胞功能相關(guān)的抗原配體ICAM-1，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間形成強(qiáng)大的黏附力，加速內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥損傷[3]。糖尿病可以作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使NO等生成減少而導(dǎo)致舒血管功能障礙，同時(shí)也可以使血管收縮因子內(nèi)皮素-1等生成增加，可使神經(jīng)內(nèi)膜血管灌注減少約50%，氧分壓降低30%～40%，最終引起周圍神經(jīng)缺血缺氧性損傷，高糖促使MCP-1和ICAM-1 蛋白表達(dá)的效果增強(qiáng)， 加快損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能 [4]。血清sICAM-1指標(biāo)可間接顯示內(nèi)皮細(xì)胞表面ICAM-1的表達(dá)數(shù)量，體現(xiàn)炎癥水平[5]。糖尿病的周圍神經(jīng)病變的治療中，主要起減輕DPN臨床癥狀，增強(qiáng)糖代謝，減弱氧化應(yīng)激作用[6]，及抑制炎性因子的分泌，本研究針對導(dǎo)致DPN發(fā)病的機(jī)制進(jìn)行治療。

甲鈷胺是一種維生素B12的甲基化活性制劑，轉(zhuǎn)甲基提供供體合成蛋氨酸，參與核酸、脂質(zhì)等的代謝，促進(jìn)髓鞘形成，加快修復(fù)損傷的神經(jīng)纖維愈合，使神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)速度加快。目前，甲鈷胺臨床上廣泛應(yīng)于神經(jīng)組織損傷的修復(fù)治療，減輕DPN患者臨床癥狀。丹參多酚酸鹽是從中藥丹參中提煉而來，為水溶性鎂鹽，其主要成分是丹參乙酸鎂。有研究[7]指出，丹參乙酸鎂丹參可以抑制血小板聚集、穩(wěn)定易損斑塊，增加心肌供血，減輕缺血再灌注損傷。丹參多酚酸鹽在體外可以促進(jìn)神經(jīng)增殖和向神經(jīng)元分化，同時(shí)在神經(jīng)干細(xì)胞增殖其作用以及促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化成神經(jīng)元細(xì)胞[8]；還可以清除因高濃度葡萄糖所致氧化應(yīng)激狀態(tài)下人胚腎細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生多余的活性氧，增加血紅素加氧酶-1的mRNA表達(dá)，同時(shí)，血紅素加氧酶-1的蛋白表達(dá)水平上調(diào)，從而發(fā)揮抗氧化保護(hù)作用[9]。endprint

本研究顯示，經(jīng)過3 w持續(xù)治療，兩組患者臨床癥狀均明顯緩解，治療組的患者療效更顯著，說明丹參多酚酸鹽聯(lián)合甲鈷胺治療DNP可以更有效的增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度，有助于肢體的感覺和運(yùn)動(dòng)感功能的恢復(fù)，但丹參多酚酸鹽聯(lián)合甲鈷胺治療后DPN患者臨床癥狀緩解更明顯。另還觀察到，兩組經(jīng)治療后，治療組NO較前升高，其余炎性指標(biāo)血清hs-CRP、sICAM-1、IL-6、TNF-α、ET-1均較對照組降低，說明DPN患者普遍NO水平降低，同時(shí)伴有炎性細(xì)胞因子浸潤，NO水平升高可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能恢復(fù)，與臨床癥狀緩解密切相關(guān)性。同時(shí)，也說明丹參多酚酸鹽抑制血清hs-CRP、IL-6、TNF-α炎癥因子的分泌，降低sICAM-1表達(dá)，降低體內(nèi)內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，幫助損傷內(nèi)皮功能的恢復(fù)，糾正失衡的ET-1、NO水平，可導(dǎo)致微血管的血流量增加，促進(jìn)肢體神經(jīng)損傷的修復(fù)，加快患者臨床癥狀的緩解。另有報(bào)道，其水溶性有效部位丹參多酚酸鹽促進(jìn)K+通道開放，其可抑制IL-6、TNF-α炎性因子的分泌和sICAM-1表達(dá)，從而抑制炎癥在內(nèi)皮細(xì)胞的作用，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[5，10]。改善內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖和遷移能力，提高NO水平，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)、缺血部位血管新生作用。與此同時(shí)，本研究經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)，治療組患者反應(yīng)血液粘稠度的相關(guān)指標(biāo)全血高切還原粘度、全血低切還原粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿纖維蛋白、D-二聚體水平較本組治療前明顯降低，P<0.05，說明丹參多酚酸鹽可以抑制血小板聚集，減輕血液黏稠度，促進(jìn)微循環(huán)，修復(fù)受損的神經(jīng)組織功能，降低紅細(xì)胞聚集指數(shù)，促進(jìn)纖維蛋白原降解，減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。丹參多酚酸鹽通過抑制炎癥細(xì)胞因子、平衡內(nèi)皮細(xì)胞因子、降低高凝狀態(tài)、改善微血管循環(huán)、恢復(fù)受損神經(jīng)的血供，更有利于神經(jīng)功能的修復(fù)。本研究發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽、甲鈷胺兩藥聯(lián)合治療DNP較單用甲鈷胺效果更顯著，針對病理改變，多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)綜合治療，能取得更高的總有效率，該聯(lián)合治療方案，明顯改善了DPN患者的臨床癥狀，促進(jìn)皮膚交感反應(yīng)恢復(fù)，提高周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，加快了損傷神經(jīng)的功能恢復(fù)，聯(lián)合用藥安全，臨床上值得推廣使用。

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