皮膚年輕化領域美塑配方的應用現狀、功效及展望

付俊 鮑峰 裴璐 孫林潮

[摘要]為幫助醫美工作者對現有眾多皮膚年輕化美塑產品的功效及運用建立清晰的知識脈絡，本文結合科學文獻與筆者自身實踐，對現有皮膚年輕化美塑療法配方進行了梳理、歸類與功效分析。常見的皮膚年輕化美塑療法配方可分為六大類：單純透明質酸制劑、以透明質酸為輔，搭配營養物質的制劑、膠原蛋白制劑、綜合或主打某一功效成分的雞尾酒制劑、生長因子制劑（分自體與異體）、多聚脫氧核苷酸制劑。美塑療法的年輕化配方正隨著科技的更迭發生著日新月異的變化，呈多元化、更精準、更高效趨勢，有很多縱深研究值得開展。與此同時，其他醫美科技也正在突飛猛進，整合將會是把它們功效發揮到最大化的不二途徑。

[關鍵詞]美塑療法；美塑療法配方；皮膚年輕化；功效；整合

[中圖分類號]TQ658.5 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）10-0017-05

Abstract： To help medical cosmetic doctors establish a clear view about the efficacy and application of many existing skin rejuvenation products for mesotherapy. Combine with the scientific literature and personal practice， we combed and analyzed the existing formulas of mesothearpy.We divided the common formulation for facial rejuvenation mesotherapy into seven categories：pure hyaluronic acid preparation， hyaluronic acid carry with nutrients，collagen preparation，mixed growth factors preparation，blood extracts preparation，cocktail preparation that combines or focuses on an active ingredient，polydeoxyribonucleotide preparation. The formulation of mesotherapy is developing rapidly with the change of science and technology， which developing direction is towards diversified， more accurate and more efficient. At the same time， other medical cosmetic technologies are also advancing rapidly， and integration will be the only way to maximize their effectiveness.

Key words： mesotherapy； mesotherapy formula； skin rejuvenation； efficacy； integration

1952年法國醫生Michel Pistor首次提出了“Mesotherapy”療法，譯為美塑療法或者中胚層療法，是指將藥物注射到人體局部的真皮、皮下脂肪、筋膜、韌帶、肌肉、骨膜、關節等，從而達到治療目的的一種醫療技術。從廣義上講，凡應用藥物、生物制劑、激光或物理方法，作用于人體中胚層組織達到治療目的，都可以被理解為“中胚層療法”[1]。在2006年5月，其作為新技術亮相中國。至今，它的發展在中國經歷了一個從小波峰進入波谷再躍上大波峰的過程。引進之初，新技術總會受到業內醫生的關注，從而掀起一波小浪潮。但很快，一方面，光電理論及科技的發展引發了醫學美容儀器的井噴式出現，其顯著的臨床效果將大眾目光成功聚焦；另一方面，在國內能合法使用到的美塑配方乏善可陳，療效不盡如人意，美塑療法在國內運用的小熱潮漸趨回落，加之涉及使用級別的問題，尤其主流的公立醫院幾乎沒有美塑療法的身影，倒是在民營醫美機構或部分生活美容機構尚保留一定的市場份額。

近幾年來，美塑療法重新抬頭，并大有席卷全國之勢，無論美塑療法相關儀器還是配方，都紛紛出現新的亮點。尤其配方版塊，更是涌現了大量新產品，以至于到了令人眼花繚亂的程度。究其根源，筆者認為：①科技的進步，讓美塑療法的很多運用細節得以升級迭代；②大眾美容手段要求向微創、無創無限趨近；③操作簡便、成本相對低廉而同時還高效的美容項目被更多機構青睞并有互聯網助推；④美容人群在快速增加，年齡跨度呈現向兩極延伸的趨勢，而初次嘗試醫美的人，美塑療法往往是種讓人容易接受的項目。

筆者將美塑配方進行分類梳理，旨在紛繁的配方世界里梳理一條相對清晰的脈絡，以便臨床醫師運用時能夠得心應手。

1 單純使用透明質酸（Hyluronic Acid，HA）的美塑制劑

這類制劑主要有非交聯透明質酸、小顆粒交聯透明質酸（比如Vital、Vital Light，法國Galderma公司；Bellona，韓國G-MED公司）以及不同顆粒大小復配的配方（例如四合一透明質酸制劑，法國Galderma公司）①眾所周知，天然透明質酸在組織內的半衰期僅為1～2d（真皮內注射的透明質酸很快會被清除，并在肝臟內降解為二氧化碳和水）[2]，并不適合單獨用于美塑治療。早在2006年，Amin等[3]就用多種維生素與非交聯透明質酸按9：1配成混懸液，進行皮膚年輕化的美塑療法，結果無論在遠期臨床效果還是重要組織學甚至包括膠原纖維的超微結構方面都沒有任何變化。與此相反的是2008年意大利學者Lacarrubba F等[4]，挑選了5位平均年齡為61歲（56～67歲）的女性受試者，用自身對照方式對她們中度光老化的手背部皮膚分別于0、2、4周使用美塑療法注射非動物源、穩定的透明質酸（20mg/ml），并使用20MHz B模式超聲儀于治療前及最后一次注射治療后7d檢測表皮下低回聲帶（Subepidermal Low Echogenic Band， SLEB）。SLEB被認為是光老化的指征之一，其與彈性組織變性、膠原蛋白降解直接相關。結果顯示，與基線數據（SLEB缺失）相比，所有受試者的SLEB均有顯著提升，同時臨床上所有受試者的皮膚質地在治療后均有明顯改善。2008年后穩定的透明質酸美塑療法的臨床研究不斷出現在學術雜志上。例如2009年Williams等[5]曾對比過小顆粒穩定透明質酸（含利多卡因）SP-HAL與非交聯透明質酸對手部皮膚治療的效果。25位受試者分別在第0、4、8周隨機接受了以上兩者之一的注射。結果，在第12周時，與非交聯透明質酸側相比，接受SP-HAL治療側，皮膚彈性、光滑度、含水量以及經表皮水分丟失均顯著改善，效用約維持6個月左右。其機理為在真皮層均勻、精準注入微量穩定透明質酸，通過增加細胞外基質的方式，利用透明質酸強大的鎖水能力，使皮膚水分、彈性增加，膚質、膚色改變，屏障功能增強。關于近年才出現的自交聯透明質酸，由于其不使用交聯劑，有一定的創新性，但在性能、功效方面，相關臨床及基礎循證研究報告尚少，值得后期進一步關注。

2 以非交聯透明質酸為載體，搭配不同營養物質

該類產品占比越來越多，比如嗨體（中國愛美客公司），再比如在歐洲已成為美塑療法經典配方的菲洛嘉NCTF（New Cellular Treatment Factor，法國LaboratoiresFilorga公司），以及其后誕生的絲麗動能素CT50（Cytocare Cellular Treatment50，法國Revitacare公司）等。嗨體在HA之外添加了L-肌肽、3種氨基酸、維生素B2；菲洛嘉在HA之外，搭載了53種成分，涵蓋12種維生素、23種氨基酸、6種輔酶、5種核酸、6種礦物質、1種抗氧化劑；而Cytocare在搭載了類似的50種活性物質外，還利用不同濃度的透明質酸制備了三種劑型供不同臨床需求使用。

保持肌膚年輕活力的關鍵之一是成纖維細胞，其是在皮膚真皮層中形成膠原纖維、彈力纖維的主要細胞，還能合成和分泌層粘連蛋白、前列腺素、白三烯、細胞因子及其它因子等。產生的膠原蛋白宛如鋼筋搭建成的皮膚支架，使皮膚細膩光滑富有彈性。皮膚老化的一個重要機理就是真皮成纖維細胞機能障礙、生物合成能力降低、成纖維細胞產生的細胞外基質減少，無法維持肌膚的活力。

這類配方的設計原理在于通過添加各種營養成分改善微生態，提升皮膚對膠原纖維、細胞外基質的合成能力，部分還通過配方進一步完善其它能力（黑素細胞的抑制，氧自由基的清除等）。

以NCTF為例，補充礦物質是用其離子形式（Na+、K+、Ca2+、Mg2+）以調節眾多的細胞功能，從而改善不同的生物代謝；經皮下補充核酸，可以促進真皮重要蛋白質的合成，并重構整個皮膚組織；直接將輔酶導入真皮組織，可以促進該皮膚層的生化反應，并加速組織重建。氨基酸的補充不僅為合成蛋白質提供原料，同時特定的氨基酸可以重建繼而修復受損的皮膚組織。多種維生素則保障細胞營養，促進細胞功能[6]。

3 膠原蛋白制劑

目前國內醫美市場上主流的配方有類人膠原蛋白修復敷料（可麗金，西安巨子公司）及水光蛋白制劑（伊膚泉，廣州遠想公司），前者是將人體膠原蛋白的mRNA逆轉錄成cDNA，并經過體外修飾后重組于大腸桿菌內，經過高密度發酵、分離、純化等工藝生產的一種水溶性高分子生物蛋白，為三螺旋重復結構。由于其為人源性單細胞蛋白，在很大程度上避免了病毒隱患和排異反應，同時由于變性溫度高（接近70°），可常溫保存和運輸。后者雖是動物源性，但保留了三交叉螺旋結構，在生物活性上有一定的優勢。該類配方特點：直接往真皮內添加膠原蛋白，可以通過自身結合的方式，從環境和皮膚深層儲存水分，協助修復皮膚屏障結構及功能，還有部分促纖維細胞形成和促上皮細胞形成的作用[7]。筆者參與開展的類人膠原蛋白修復敷料多中心臨床觀察已接近尾聲，初步的結果顯示其在改善皮膚質地、細紋、膚色方面有較好的效果。

4 混合生長因子系列

4.1 異體混合生長因子美塑配方：此類配方早已為大家所熟知，近年來還有越來越多的同類配方走進人們視線。其中占據中國醫美市場最大，時間最久的當屬伊膚泉生長因子系列配方，它們從建立迄今已14年余，其獲得專利的“長效細胞生長因子”在作用于人體后，可將活性從普通細胞生長因子的3～4h延長至180h。此外，美國的安俏（AQ，美國AQ Skin Solutions公司），韓國的AAPE（Advanced Adipose-derived stem cellProtein Extract，韓國Prostemics公司）也在近幾年陸續登陸中國。前者由加州歐文分校的免疫學博士Ahmed AI-Qahtani研發，取材自新生兒包皮組織，借助流氏細胞儀分類收集并生產出不同組群的純化人源性生長因子，轉化生長因子（TGF-β），含量較高是其特點之一。根據不同治療部位，比如頭皮、面部、陰道，混搭出不同的多重生長因子配方，在使用時根據臨床需求做到有的放矢。AAPE又名人體脂肪源性干細胞（ADSCs）條件培養基蛋白質精華液，其取材自健康青年人的脂肪細胞，包含150種以上的天然非重組生長因子，加上其它多種與細胞再生相關的細胞因子，共含800多種人體蛋白質。

4.2 自體混合生長因子美塑配方：又分為血液來源、脂肪來源、毛發來源、皮膚來源等等。

以血液來源為例，20世紀80年代起，各國學者們就根據全血中各種成分沉降系數的不同，利用離心的方法從外周全血中分離出富含高濃度血小板、白細胞、纖維蛋白原和細胞生長因子的血液提取物，用于創傷修復和促進組織再生[8-9]。由于分離方法不同，所得到的血液提取物內含有的有效成分和數量也有所不同。

首先上市的是富血小板血漿（Platelet-rich Plasma， PRP）。1984年，Oryan等[10]采集自體靜脈血并加入抗凝劑后，通過恒速（后改為二次梯度）離心方法，提取了富含血小板（血小板數為外周血的4倍以上）的血漿。當PRP與氯化鈣以及牛凝血酶混合后，各種生長因子即從血小板中的α顆粒中釋放出來。作為第一代血漿提取物，PRP被廣泛運用于創傷修復、皮膚年輕化等領域。但是，牛凝血酶的使用往往伴隨著凝血因子V、Ⅺ抗體的形成，在使用過程中有發生交叉感染、免疫反應、凝血紊亂的風險。

2000年，富血小板纖維蛋白（platelet-rich fibrin， PRF）正式亮相，法國Dohan[11]采用外周全血直接離心而不添加任何生物制劑的方法，獲取了凝膠狀PRF。由于離心分離制備過程中無抗凝劑，對正常人體生理功能無干擾，利用PRF細胞生長因子的調節作用和纖維蛋白的支架作用，促進組織修復和再生，臨床上再次得到推廣運用。

2006年，Kim[12]研發了自體濃縮生長因子（Autologous concentrated growth factor，CGF），他采用特殊的專用離心設備，以不間斷變速離心技術，使血液中的血小板不斷地碰撞、破裂，釋放出更多的生長因子，纖維蛋白的拉伸強度及黏合度也均高于定速離心機。從而CGF表現出比PRF更高的拉伸強度，更多生長因子，更高的黏度和黏附力。有研究表明[13]，其緩慢釋放生長因子的持續時間長于PRF，多達13d，這不僅提高了CGF促進組織細胞的遷移、增殖和分化能力，同時增強了修復組織與器官的再生能力。遺憾的是，國內這方面的技術更新速度較慢，CGF的普及與推廣工作在這兩年才有了一些起色。

又比如脂肪方面，2006年南方醫科大學南方醫院魯峰博士團隊推出了創新性的脂肪干細胞膠（Stromal Vascular Fraction Gel，SVF-Gel），是通過物理方法有效去除脂肪組織中的油滴后得到的脂肪濃縮提取物，每10ml的脂肪組織中，可濃縮提取2ml富含脂肪干細胞和細胞外基質（主要成分是膠原蛋白，彈性蛋白和粘多糖）的精華。該脂肪來源干細胞能分泌多種生長因子和骨形成蛋白-2，同樣可以通過美塑的方式，例如27G細小的針頭精確注射到皮膚真皮層和皮下[14]。

到此，我們總結一下以混合生長因子為配方的美塑治療在年輕化領域的作用原理：這是一類能通過與特異的細胞膜受體結合，調節細胞生長與功能的多效應多肽類物質。其中主要包括血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor， FGF）、表皮生長因子（epidermal growth factor， EGF）、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor， PDGF）、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors， IGF-1）、轉化生長因子-β1（transforming growth factor， TGF-β1）等。在多種高濃度生長因子被激活的情況下，它們分別與靶細胞表面的特異受體結合，可精準調節靶細胞的代謝活動，實現高效的抗氧化、修復、抗皺、生發等功效。

以AAPE為例，Won-Serk Kim等[15]研究員利用叔丁基氫過氧化物（tbOOH）誘導氧化損傷模型后進行抗氧化實驗，檢測ADSC對人表皮成纖維細胞（HDFs）的保護作用。結果發現ADSCs條件培養基（ADSC-CM）具有與100μmol/L抗壞血酸一樣的強抗氧化作用，并且通過蛋白質組學分析在ADSC-CM中檢測到多種抗氧化蛋白，最終認為其是控制和預防各種皮膚問題，包括傷口愈合及衰老過程中抵抗自由基引起皮膚損傷的良好候選物。

國內學者李利、王曦等[16]，對30位志愿者進行隨機雙盲半臉對照實驗，治療側使用微針導入脂肪源性干細胞（ADSCs）培養液蛋白提取物，對比使用超純水的對照側，在黑色素指數、皮膚光澤度、皮膚粗糙度、彈性及皺紋改善方面均有明顯提升（差異具有統計學意義）。大于70%受試者表示，治療側皮膚在皺紋、緊致度、彈性、水分、美白以及光澤度上都有明顯提升。

再以CGF為例，雖需要采取自體血液，但其規避了藥物類毒性和自體免疫反應[17]。Marx等[18]研究證實CGF中存在TGF-β1、VEGF和大量的CD34+細胞，這些成分有助于血管維護、血管新生、血管再生和調節免疫的作用。另外，CGF成分中含有的纖粘連蛋白及親玻粘連蛋白，將血小板釋放的生長因子聚集在局部而發揮作用，還能作為新生細胞和組織支架促進衰老皮膚的修復[19]。

當然，以上不同美塑生長因子制劑，其原料來源不同、提取制備機理各具特色，有效成分種類、濃度、活性方面也有所區別。我們期待有更多橫向比較的基礎及臨床研究，可以將我們的認識與運用推到更新的高度。

5 多個成分協同或重在某個成分的雞尾酒配方

5.1 協同多個成分的雞尾酒配方：例如英諾皮膚世家（Innoaesthetics，西班牙Innoaesthetics公司）的去黑素，其配方成分有葡糖酸銅、有機硅、谷胱甘肽、維生素C等，一方面促進細胞再生、提升結締組織彈性和強度，另一方面對抗自由基，從源頭阻斷黑色素的供應，并淡化色斑。北京協和醫院孫秋寧教授團隊曾行小樣本臨觀，使用美塑槍（深度約1mm）治療3次后，皮膚質地與膚色得到明顯改善。筆者對小樣本觀察一段時間后發現，其對于頑固性黑眼圈有令人驚喜的療效。對其中遠期療效觀察，尚在進行中。

5.2 重在某一成分的雞尾酒配方：同為英諾皮膚世家的另一配方：提拉素，主要成分為甲氨基乙醇（dimethylaminoethanol，DMAE），同時輔以有機硅、鋅、硫辛酸。在消除自由基、促進組織愈合、維持結構完整的基礎上，利用DMAE這一乙酰膽堿的前體，引起細胞內微小纖維的收縮，緊實肌肉、提拉皮膚、改善細紋。此外DMAE還可以刺激汗腺的煙堿受體增加皮膚的保濕度，作為抗氧化劑增強細胞膜對抗自由基的能力，以及通過刺激巨噬細胞的活性增強皮膚的防御功能等[20]。值得一提的是提拉素的使用，其主要針對肌肉、筋膜系統，使用層次會更深，施治技巧也會大相徑庭。國際上關于DMAE的功效性研究及報道很多，但國內美容研究甚少，我們很有必要在后期多開展一些這方面的研究并關注其中遠期效果。

類似的還有以SCA細胞修復因子為主的配方：安多可（Endocare，西班牙IFC 制藥集團），這一源自蝸牛分泌物的成分主攻修復領域。2013年美國圣地亞哥的Sabrina Guillen Fabi醫生團隊[21]曾對25例嚴重光老化的受試者進行了為期14周的隨機、雙盲、雙中心臨床研究，采用早晨8% SCA乳劑外抹，睡前40% SCA精華外用。結果：12周后，活性成分側眼周皺紋明顯改善（P=0.03），而皮膚質地，在第8、12周，甚至停止使用后的2周（第14周），依然比安慰劑側改善得更明顯。

6 多聚脫氧核苷酸

多聚脫氧核苷酸（Polydeoxyribonucleotide， PDRN）在臨床的運用由來已久，但運用于美容領域相對晚一些，例如氐殊系列（D-CELL，韓國Pharma Research Products公司），為從三文魚（又名鮭魚）的生殖細胞中提取的DNA成分，該PDRN與人體的DNA堿基組成幾乎是一致的，保證了與人體較高相容性的情況下，作為腺甘酸A2A受體激動劑，通過增進DNA合成實現促進真皮成纖維細胞分泌及組織再生；其次，促進血管內皮生長因子（VEGF）分泌，促進血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成；再者，DNA分解形成的核苷酸與腺甘A2A受體結合，雙向調節相關炎性及抗炎因子，可發揮持續抗炎作用。

以熱損傷為例，它的典型臨床特征是皮膚修復過程差、血管生成受損。PDRN可以增強熱損傷創面再上皮化，縮短愈合時間。在治療過程中表現出獨特而顯著的系統性效應：降低血清腫瘤壞死因子的多效細胞因子的水平（TNF-α）和增強傷口VEGF表達及CO產量[22]。不僅如此，在治療糖尿病足、口腔炎癥等方面均表現不俗[23]。而在美容方面，有望成為敏感肌膚、炎癥性皮膚問題、老化問題等的新幫手。

綜上所述，美塑配方年輕化版塊正在悄然發生改變，從簡單的“缺啥補啥”，到微生態治療再到細胞和細胞因子治療直至組織工程手段……。此外還有部分有潛力的手段尚在觀望，而減脂塑形和護發生發等適應癥板塊，將來也是前景廣闊，可另行文再詳盡介紹。

正因為有了以上的發展，美塑療法的制劑近年來越來越受到各大醫美及制藥公司的關注，而終端機構也更樂于在不依賴大型儀器的形勢下，便利地開展高效、快捷的治療手段。除了以上提到的方法，還有很多嘗試和探索還在持續進行，無論是方法還是注射配方本身。而與此同時，醫美光聲電儀器、線材、手術等領域，甚至包括基礎理論和研究都在迅猛發展，可以預見，整合治療必將成為未來主流，而配方版塊亦會更加精彩！

最后，由于不同國家相關制度各異，國內部分配方的使用方法尚在臨床探索中，希望大家合法使用，更希望條例與科技發展未來漸趨同步。

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[收稿日期]2018-06-07 [修回日期]2018-10-10

編輯/賈敏