恩替卡韋聯合阿德福韋酯治療e抗原陽性慢性乙肝的效果觀察

莫金榮

[摘要] 目的 探討e抗原陽性慢性乙肝患者接受恩替卡韋與阿德福韋酯聯合治療的臨床效果。 方法 抽取58例e抗原陽性慢性乙肝患者隨機分為對照組（阿德福韋酯）、觀察組（恩替卡韋聯合阿德福韋酯）各29例，測評治療后3個月、6個月、12個月時兩組患者ALT復常率、HBV-DNA陰性率、HBeAg轉陰率。 結果 兩組治療3個月、6個月、12個月后ALT復常率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；觀察組在治療3個月、6個月后HBV-DNA陰性率、HBeAg轉陰率均明顯高于對照組（P<0.05），12個月時兩組比較差異不顯著（P>0.05）。 結論 恩替卡韋與阿德福韋酯聯合治療e抗原陽性慢性乙肝患者不會提高ALT復常率，但可以改善HBV-DNA陰性率、HBeAg轉陰率，值得推廣應用。

[關鍵詞] e抗原陽性；慢性乙肝；恩替卡韋；阿德福韋酯

[中圖分類號] R512.62 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）28-0012-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of entecavir combined with adefovir dipivoxil in the patients with e antigen-positive chronic hepatitis B. Methods 58 patients with e antigen-positive chronic hepatitis B were selected and randomly divided into the control group（adefovir dipivoxil） and the observation group（entecavir combined with adefovir dipivoxil）， with 29 cases in each group. The ALT recurrence rate， HBV-DNA negative rate and HBeAg negative conversion rate were measured in the two groups at 3 months， 6 months and 12 months after treatment. Results There was no statistically significant difference in the recurrence rate of ALT between the two groups at 3 months， 6 months and 12 months after treatment （P>0.05）； the HBV-DNA negative rate and HBeAg negative conversion rate in the observation group were significantly higher than those in the control group at 3 months and 6 months after treatment（P<0.05）. There was no significant difference between the two groups at 12 months after treatment（P>0.05）. Conclusion Entecavir combined with adefovir dipivoxil in the patients with e antigen-positive chronic hepatitis B does not improve ALT recurrence rate. However， it can improve the HBV-DNA negative rate and HBeAg negative conversion rate， which is worthy of promotion and application.

[Key words] e antigen-positive； Chronic hepatitis B； Entecavir； Adefovir dipivoxil

慢性乙肝屬于我國常見疾病，發病率有所升高，越來越多的臨床研究指出在抗乙肝病毒（HBV）方面，阿德福韋酯治療能取得不錯的效果，但是臨床上單藥治療較多[1]。隨著臨床實踐增多，顯示隨著阿德福韋酯治療時間增加，在提高e抗原轉陰率與轉換率效果方面并不理想。聯合用藥逐漸成熟與完善，在確保安全性基礎上提高療效成為研究關鍵點。恩替卡韋與阿德福韋酯聯合方案治療e抗原陽性慢性乙肝在近期成為熱點，選擇我院2016年1月～2017年1月收治的58例患者展開分組研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2016年1月～2017年1月收治的58例e抗原陽性慢性乙肝患者作為研究對象。入選標準：①臨床資料完整；②確診滿足《慢性乙型肝炎防治指南》中有關慢性乙肝診斷標準[2]；③經BTV治療1年，肝功能正常，HBV-DNA陰性、HbeAg陽性；④簽署知情同意書愿意配合研究；⑤無本研究藥物過敏癥。排除標準：①不愿意配合研究；②本研究藥物過敏癥；③嚴重心肝腎等臟器病變；④精神、意識障礙；⑤妊娠期或哺乳期。58例患者中男31例、女27例；年齡44～80歲。按照1：1比例隨機分為兩組，每組29例。兩組患者在年齡與性別方面對比差異不顯著（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

對照組患者接受阿德福韋酯（生產廠家：江蘇正大天晴藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20060666，規格10 mg×14 s）治療，每天1次，每次10 mg。觀察組則在對照組基礎上加用恩替卡韋（生產廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20052237，規格0.5 mg×7 s）治療，每天1次，每次0.5 mg。兩組患者1個療程以連續治療6個月計，均連續治療12個月，測定乙肝五項定量指標。

1.3 觀察指標

測評治療后3個月、6個月、12個月時兩組患者ALT復常率、HBV-DNA陰性率、HBeAg轉陰率，并行統計學分析。

1.4統計學處理

本研究應用SPSS20.0處理數據，計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后不同時點ALT復常率比較

兩組患者在治療后3個月、6個月、12個月時ALT復常率比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2 兩組患者治療后不同時點HBV-DNA陰性率比較

觀察組患者在治療后3個月、6個月時HBV-DNA陰性率明顯高于對照組（P<0.05），但治療后12個月時兩組比較差異不顯著（P>0.05），見表3。

2.3 兩組患者治療后不同時點HBeAg轉陰率比較

觀察組患者在治療后3個月、6個月時HBeAg轉陰率明顯高于對照組（P<0.05），但治療后12個月時兩組比較差異不顯著（P>0.05），見表4。

3 討論

慢性乙肝屬于全球性疾病問題，目前抗乙肝病毒（HBV）防治成為公共難題，因為該疾病復制誘導機體產生免疫病理反應，進而造成本病治療期間反復發作，難以徹底根治。乙肝發病原因主要在于病毒持續感染與機體免疫功能失調，從而誘發乙肝發病[3]?？共《局委煴还J是治療慢性乙肝最為根本的療法，為盡量改善預后，需加強HBV抑制與清除[4-5]。從相關報道中看出e抗原陽性慢性乙肝采取抗病毒治療后停藥評價中，HBeAg血清轉換率屬于主要參考指標，若發生HBeAg血清轉換，則提示預后良好，而且轉換時間發生越早，則預后就越好[6-7]。阿德福韋酯屬于慢性乙肝治療的一線藥物之一，有著耐藥性低、價格合適等優勢，而且和其他核苷類藥物無交叉耐藥性，優勢明顯[8-10]，在臨床中應用廣泛。但是，以往一些報道指出，部分患者接受阿德福韋酯治療后并不滿意，且病毒的降低水平不佳[11-12]?；诖?，臨床目前重視在阿德福韋酯基礎上聯合其他藥物治療，探討其安全性與有效性。

在本次研究中將收治的58例e抗原陽性慢性乙肝患者分為觀察組與對照組，對照組單用阿德福韋酯治療，而觀察組則加用恩替卡韋治療，結果顯示兩組患者在治療后3個月、6個月、12個月時ALT復常率比較差異均無統計學意義（P>0.05）；觀察組患者在治療后3個月、6個月時HBV-DNA陰性率、HBeAg轉陰率均明顯高于對照組（P<0.05），但治療后12個月時兩組比較差異不顯著（P>0.05）。本研究結果與同類研究相似，吳健[13]將收治的102例e抗原陽性慢性乙肝患者進行分組研究，常規單用阿德福韋酯治療，試驗組采取恩替卡韋與阿德福韋酯聯合治療，結果顯示試驗組治療后e抗原陰轉率為41.18%、轉換率為31.37%，均優于常規組的19.61%、13.73%（P<0.05）；試驗組治療12周與24周時ALT復常率依次為52.94%、68.63%，與常規組的50.98%、68.63%比較差異無統計學意義（P>0.05）；從安全性來看，兩組均無嚴重不良事件。恩替卡韋屬于新型抗HBV藥物，口服用藥后，可在細胞內磷酸激酶刺激下實現磷酸化，形成有藥物活性作用的三磷酸恩替卡韋，該物質可以和病毒逆轉錄酶自然底物dGTP之間發生一種競爭性作用，競爭結合其相同的位點，從而對逆轉錄酶活性造成抑制，實現DNA至mRNA的有效抑制，同時阻止負鏈DNA至正鏈DNA的復制，最終DNA鏈延伸[14-16]。在極低濃度下的恩替卡韋也有不錯的抑制HBV復制的作用，而且細胞毒性不高，安全性良好，有較高的選擇性指數[17]。此外，在一些報道中指出，抗乙肝治療方面該藥物和市面上的藥物相比，其抑制病毒復制的活性最強，年均能減低對數7次方左右，比拉米夫定高100倍、比阿德福韋酯高50倍[18-20]。此外，該藥物為作用強效抗HBV抑制藥物，有較高耐藥屏障，聯合阿德福韋酯有著不錯的e抗原轉陰率與轉換率，成為近幾年熱點藥物之一[21-23]。

綜上所述，恩替卡韋與阿德福韋酯聯合治療e抗原陽性慢性乙肝患者，與常規阿德福韋酯單藥治療，盡管不會提高ALT復常率，但可以改善HBV-DNA陰性率、HBeAg轉陰率，值得推廣應用。

[參考文獻]

[1] 應靈軍，陳華忠，張建偉，等.代償期乙型肝炎肝硬化患者長期抗病毒治療后臨床特點和肝臟組織學改變[J].中華臨床感染病雜志，2016，16（1）：13-18.

[2] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）[J].中華肝臟病雜志，2015，23（12）：888-905.

[3] 蘇正昌.恩替卡韋聯合水飛薊賓治療乙肝肝硬化效果觀察及對肝纖維化和微炎癥狀態的影響[J].白求恩醫學雜志，2018，16（1）：21-23.

[4] 黨和勤，王麗，李振山，等.替比夫定與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎對病毒載量的影響分析[J].中華醫院感染學雜志，2016，26（19）：4368-4370.

[5] 楊友道，楊潤，尹丹萍，等.替諾福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎有效性的網狀Meta分析[J].中華醫院感染學雜志，2018，28（6）：831-836.

[6] 毛亞平，商倩楠，趙芳，等.替比夫定對乙型肝炎E抗原陽性慢性乙肝孕婦血清輔助性T細胞和乙肝病毒基因載量的影響[J].中華醫院感染學雜志，2017，27（8）：1845-1848.

[7] 惠銳玲.恩替卡韋聯合阿德福韋酯治療e抗原陽性慢性乙肝臨床研究[J].中外醫學研究，2017，15（10）：109-110.

[8] 楊靜.拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療慢性乙肝的療效比較[J].皖南醫學院學報，2015，16（1）：56-58.

[9] Kim SS，Lee D，Lee MH，et al.Association of on-treatment serum hepatitis B surface antigen level with sustained virological response to nucleos（t）ide analog in patients with hepatitis B e-antigen positive chronic hepatitis B[J].Hepatology Research：The Official Journal of the Japan Society of Hepatology，2013，43（3）：219-227.

[10] Sonneveld MJ，Hansen BE，Piratvisuth T，et al.Response-guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels[J]. Hepatology：Official Journal of the American Association for the Study of Liver Diseases，2013，58（3）：872-880.

[11] 趙攀，韓玉坤，齊冬穎，等.阿德福韋酯、恩替卡韋單用及拉米夫定聯合阿德福韋酯三種方法治療耐拉米夫定慢性乙型肝炎患者的評價[J].實用醫院臨床雜志，2011，8（1）：32-34.

[12] 殷燕，李捷壯，聶尚燕.恩替卡韋與阿德福韋酯治療乙型病毒性肝炎失代償性肝硬化患者的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（18）：1639-1642.

[13] 吳健.恩替卡韋聯合阿德福韋酯治療e抗原陽性慢性乙肝臨床研究[J].中外醫學研究，2018，16（1）：140-142.

[14] 李雨，馬寧，鄧嬌，等.拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療拉米夫定耐藥慢性乙肝患者療效的 Meta分析[J].中國循證醫學雜志，2015，15（5）：573-580.

[15] 鮑軍，梁軍才，龔力，等.恩替卡韋聯合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的療效觀察[J].臨床肝膽病雜志，2014，30（10）：1031-1034.

[16] 閆泰山，孫為鵬，劉杰.恩替卡韋與阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的成本-效果分析[J].中國醫院藥學雜志，2014，34（17）：1499-1501.

[17] 黃強.拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋治療乙肝肝硬化的療效對比分析[J].廣西醫學，2014，36（7）：980-982.

[18] 柴艷云，李建國，張新龍.阿德福韋酯與恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者臨床療效觀察[J].實用肝臟病雜志，2014，17（3）：307-308.

[19] 王瑤芬.恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化失代償期的Meta分析[J].胃腸病學和肝病學雜志，2014，23（2）：188-192.

[20] 申婷，游晶，范晶華，等.慢性乙型肝炎抗病毒治療研究進展[J].實用醫學雜志，2014，30（3）：339-341.

[21] 袁雯霞.拉米夫定聯合阿德福韋對慢性乙型肝炎近期療效的影響[D].浙江大學醫學部；浙江大學；浙江大學醫學院，2010.

[22] 賈紅宇，馬葵芬，呂國才，等.初始拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥治療乙肝肝硬化療效比較[J].中國藥學雜志，2012，47（18）：1453-1456.

[23] 唐茂華，陳積，饒麗萍.恩替卡韋、阿德福韋、拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效比較[J].廣東醫學院學報，2012， 30（2）：156-158.

（收稿日期：2018-06-27）