自身免疫性肝炎患者肝脂肪變的發生率及危險因素

金沛樺　施軍平

[摘要] 目的 了解我國自身免疫性肝炎（AIH）患者中肝脂肪變的發生率及危險因素。 方法 對80例診斷為自身免疫性肝炎的患者進行回顧性分析，根據有無合并肝細胞脂肪變分為單純AIH組和AIH合并肝脂肪變組，比較兩組患者體質指數（BMI）、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、肝功能、肝纖維化等指標的差異，篩選AIH合并肝脂肪變的獨立危險因素。 結果 本研究共收錄80例患者，其中合并肝脂肪變者23例，發生率為28.75%，與一般人群相仿。其中女22例，占95.7%，年齡50～70歲17例，占總人數的73.9%。合并肝脂肪變的患者肝臟炎癥指標顯著高于AIH患者（P<0.05），兩組肝纖維化指標比較無統計學差異（P>0.05）。合并肝脂肪變的AIH患者其BMI、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇明顯高于單純AIH患者（P<0.05），進一步回歸分析顯示空腹血糖為AIH患者發生肝脂肪變的獨立危險因素。 結論 肝脂肪變在AIH患者中的發生率與一般人群相仿，其發生主要與患者本身代謝性因素相關，與疾病本身并無明顯關系。肝細胞脂肪變并不影響AIH患者的肝纖維化進展。

[關鍵詞] 自身免疫性肝炎；肝脂肪變；發生率；危險因素

[中圖分類號] R575.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）12-0008-04

The incidence and risk factors of hepatic steatosis in patients with autoimmune hepatitis

JIN Peihua1 SHI Junping2

1.Zhejiang University of Chinese Medicine， Hangzhou 310000， China； 2.The Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015， China

[Abstract] Objective To investigate the incidence and risk factors of hepatic steatosis in patients with autoimmune hepatitis（AIH） in China. Methods 80 patients diagnosed with autoimmune hepatitis were retrospectively analyzed. According to the presence or absence of hepatocyte steatosis， the patients were divided into simple AIH group and fatty liver group. The differences in body mass index（BMI）， fasting blood glucose， cholesterol， triglycerides， liver function， liver fibrosis were compared between the two groups were compared. The independent risk factors for AIH and hepatic steatosis were screened. Results A total of 80 patients were enrolled in this study， and there were 23 with hepatic steatosis and the incidence was 28.75%， similar to the general population. Among them， 22 were women， accounting for 95.7%， and 17 were between the age of 50 and 70， accounting for 73.9% of the total. The hepatic inflammation index in patients with hepatic steatosis was significantly higher than that in AIH patients（P<0.05）. There was no significant difference in liver fibrosis indexes between the two groups（P>0.05）. The BMI， fasting blood glucose， triglyceride and total cholesterol in patients with hepatic steatosis were significantly higher than those in simple AIH patients（P<0.05）. Further regression analysis showed that fasting glucose was an independent risk factor for hepatic steatosis in AIH patients. Conclusion The incidence of hepatic steatosis in patients with AIH is similar to that of the general population. The occurrence of hepatic steatosis is mainly related to the patient's own metabolic factors， and has no obvious relationship with the disease itself. Hepatocyte steatosis does not affect the progression of liver fibrosis in patients with AIH.

[Key words] Autoimmune hepatitis； Fatty liver； Incidence； Risk factors

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一種由異常免疫反應介導的針對自身肝細胞的慢性炎癥反應，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白血癥等為特點，多見于中年女性，臨床表現隱匿，起病緩慢，可逐步向肝硬化、肝衰竭進展，部分患者在發現時已經發展為肝硬化，亦有一部分患者可表現為急性肝炎甚至急性重型肝炎。隨著自身抗體和肝活組織病理學檢查的廣泛開展，我國AIH患者檢出率逐年增加。目前AIH已成為非病毒性肝病的重要組成部分，越來越受到我國消化和肝病學界專家和臨床醫師們的關注。

與此同時，近年來隨著經濟的發展和生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）發病率在逐年上升。在美國，NAFLD已經成為了最常見的肝臟疾病，亦是我國愈來愈重視的慢性肝病問題。考慮到NAFLD在一般人群中的增加，在自身免疫性肝炎的患者中也可預期類似的增加。肝細胞脂肪變作為非酒精性脂肪性肝病最常見的病理表現 ，亦被發現存在于其他一些肝臟疾病。一項多因素分析表明脂肪變性與慢性丙型肝炎（CHC）中的纖維化獨立相關[1]。此外亦有研究表明，脂肪變性可降低CHC患者對干擾素治療的應答[2]。因此，本研究對80例診斷為AIH的患者進行回顧性研究，以了解當前我國AIH患者中肝脂肪變的發生率及危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2011年9月～2017年4月間就診于杭州師范大學附屬醫院及杭州市西溪醫院診斷為AIH的80例患者。納入標準：（1）臨床診斷符合IAIHG自身免疫性肝炎簡化診斷標準[3]；（2）診斷前無使用激素等其他原因引起的肝脂肪變的因素；（3）無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g/周（女性<70 g/周）；（4）經B超或CT證實存在脂肪肝。排除標準：（1）合并有肝癌；（2）合并有各型病毒性肝炎、藥物性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、肝豆狀核變性等其他肝臟疾病；（3）伴有其他嚴重全身性疾病或感染性疾病，如惡性腫瘤、嚴重心肺疾病、腎臟疾病等。

1.2 方法

收集患者性別、年齡、病程、既往病史、飲酒史、身高、體重，并計算體質指數（BMI）=體質量（kg）/身高2（m2），記錄患者癥狀、治療藥物。采用全自動生化分析儀檢測血清白蛋白（ALB）、血清球蛋白（GLB）、血清免疫球蛋白（IgG）、空腹血糖（FBG）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、尿酸等相關指標。

1.3 診斷標準

根據《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》將BMI<18.5 kg/m2定義為偏瘦；BMI=18.5～23.9 kg/m2定義為正常；BMI≥24 kg/m2為超重。根據《2016中國成人血脂異常防治指南》將血清總膽固醇≥6.2 mmol/L和（或）甘油三酯≥2.3 mmol/L定義為高脂血癥[4]。高尿酸（男性）≥420 μmol/L，高尿酸（女性）≥360 μmol/L[5]。血糖異常診斷標準符合 2007 年美國糖尿病學會（ADA）提出的診斷標準[6]。

1.4 統計學處理

采用SPSS24.0軟件進行統計學處理，計量資料用（x±s）表示，兩組間比較根據需要采用t檢驗或秩和檢驗。相關獨立危險因素的篩選采用二元回歸分析法。

2 結果

2.1 一般資料

本項研究共納入病例80例，其中女75例（93.75%），男5例（6.25%），年齡30～80歲，平均（53.1±9.2）歲。根據有無合并肝脂肪變分為單純AIH組及AIH合并肝脂肪變組，其中AIH組57例（71.25%），AIH合并肝脂肪變組23例（28.75%），脂肪肝發生率28.75%，與一般人群相仿。其中AIH合并肝脂肪變組女22例（95.7%），男1例（4.3%），年齡30～50歲5例（21.7%），51～70歲17例（73.9%），>70歲1例（4.3%）。

2.2 兩組肝功能及肝纖維化指標比較

將納入研究的80例患者分為單純AIH組及AIH合并肝脂肪變組，兩組間的肝功能指標比較發現，AIH合并肝脂肪變組的炎癥指標顯著高于單純AIH組（P<0.05），肝纖維化指標比較無統計學差異（P>0.05），見表1。

2.3 兩組代謝指標比較及危險因素分析

對比兩組的BMI、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、尿酸指標，發現AIH合并肝脂肪變組的BMI、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇明顯高于單純AIH組，結果存在統計學差異（P<0.05）。進一步回歸分析顯示空腹血糖為AIH患者發生肝脂肪變的獨立危險因素。見表2、3。

3 討論

肝細胞脂肪變是多種肝病的常見病理表現，它的存在不僅可以加速原發肝臟疾病臨床病程的進展，甚至可以影響原發病的藥物治療反應。在本項研究中，比較單純AIH組與AIH合并肝脂肪變組在肝臟炎癥指標及肝纖維化指標發現肝脂肪變會加重AIH的肝內炎癥，但對肝纖維化無明顯影響。這可能是因為：（1）脂肪肝屬于慢性肝臟疾病，尤其相較于其他病毒性肝炎病程進展緩慢，預后相對良好，因此在起病初期，可以不發生肝纖維化及肝硬化。在NAFLD及丙型病毒性肝炎（HCV）患者平均長達7年的隨訪中發現NAFLD組在12個月、36個月和120個月時，肝臟相關并發癥存活率分別為98.0%、93.4%和81.5%，而HCV組為12.4%、93.5%和76.5%，與HCV感染相關的肝臟相關并發癥的趨勢明顯高于NAFLD組，且肝細胞癌（HCC）在HCV中發生率比NAFLD高[分別為6.8%和2.4%，P=0.03][7]；（2）NAFLD包括單純性脂肪變性（SS）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化及肝硬化在內的一系列疾病。在肝細胞僅表現為單純性脂肪變性的情況下，可以不影響原發疾病的進展。在相關研究中顯示AIH合并NASH的患者肝臟相關不良事件發生率相較于AIH患者顯著增加（分別為25%和4%），而將AIH患者與AIH合并SS患者比較時，結果無明顯差異[8]。

自身抗體是與宿主抗原反應的免疫球蛋白，可以出現于多種肝臟或非肝臟疾病中，抗核抗體（ANA）和高丙種球蛋白血癥（IgG）作為診斷AIH不可或缺的標準之一[9-11]。根據報道，在健康人群中有6%～15%出現血清ANA陽性[12，13]。由于肝細胞的任何成分都能導致自身抗體的產生，因此在慢性肝病患者中約有7%～52%的患者血清自身抗體陽性，但這并不代表自身免疫性肝炎的存在。有報告顯示，20%～30%的NAFLD患者有自身抗體，但僅有約10%被診斷為患有AIH和NAFLD。在一項納入212例NAFLD患者的研究中發現，在加入肝臟組織學結果前，幾乎所有的女性患者（97.2%）和20.4%的男性患者有可能或確診為AIH，在肝活檢后，只有1例（0.5%）被確診為AIH，表明在缺乏組織學結果的情況下AIH評分對NAFLD患者的AIH診斷無效[14]。在本項研究中，單純AIH組與AIH合并肝脂肪變組之間免疫球蛋白（IgG）的水平沒有統計學差異（P=0.099），表明肝脂肪變可能會增加自身抗體的陽性率，但并不顯著增加血清免疫球蛋白水平。因此建議在NAFLD患者中不常規檢測自身抗體及IgG，以避免增加患者不必要的經濟負擔，但若在經過正規NAFLD治療后，病情無明顯好轉的情況下，建議檢測自身抗體及IgG，以避免漏診。

很多慢性肝病均可出現肝細胞脂肪變，其原因和臨床意義目前還不十分清楚。根據流行病學調查，普通成人脂肪肝患病率高達20%～35%，其中1/3～1/2患者為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），約1/3 NASH患者并發進展性肝纖維化和肝硬化。在本項研究中，肝脂肪變在自身免疫性肝炎的發生率為28.75%，與一般人群相仿，以中老年女性多見，且AIH合并肝脂肪變患者的BMI顯著高于AIH組（P<0.05），同時存在更為嚴重的血脂代謝紊亂，血清總膽固醇及甘油三酯均高于AIH組（P<0.05）。二元回歸分析顯示：空腹血糖升高是AIH患者發生肝脂肪變的危險因素，提示高血糖可能是影響AIH患者肝脂肪變的危險因素，而與自身免疫性因素無明顯關系，表明對于AIH患者來說，肝細胞脂肪變的發生，宿主的代謝因素可能較原發疾病本身更為重要。一項薈萃分析中顯示NAFLD較普通人群有更高的心血管疾病患病率[15]。同時也有研究發現脂肪肝患者最常見的死因并非肝臟疾病本身及其并發癥，而是肝外腫瘤及心血管疾病[16]。因此在AIH合并肝脂肪變患者的長期隨訪中，不僅需要關注肝臟疾病本身，更需代謝因素的監測，保持良好的飲食習慣和理想的體重，對于防治NAFLD相關心腦血管事件有積極意義。對于肝纖維化的檢測，除了國際上常用的幾個非創傷性診斷模型外，如Fibrotest、APRI等外[17-19]，還可以定期對患者行瞬時彈性超聲檢測，在我國已有小范圍的研究顯示瞬時彈性超聲對于區分輕、中度與重度肝纖維化有較好的可靠性[20]。

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（收稿日期：2018-01-06）