茶堿對慢性阻塞性肺疾病患者血藥濃度的調節作用

應櫻　陶峰　顧超　張齊　李娜　肖琴鋒　沈鵬

[摘要] 目的 探討茶堿對慢性阻塞性肺病（COPD）患者血藥濃度的調節作用，同時分析對茶堿血藥濃度產生影響的因素。 方法 選取我院2015年6月～2017年5月收治的COPD患者，將其中的80例作為本次研究對象，并對其治療資料進行回顧分析；對患者血清中茶堿濃度使用熒光偏振免疫法測定，明確血藥濃度、不良反應及療效，并深入探討對患者血藥濃度產生影響的因素。 結果 30例患者的茶堿血藥濃度為3～10 μg/mL，臨床治療有效率為83.33%（25/30），不良反應出現率為26.67%（8/30）；26例患者的茶堿血藥濃度為10～15 μg/mL，臨床治療有效率為73.08%（19/26），不良反應出現率為57.69%（15/26）；24例患者的茶堿濃度為15～20 μg/mL，治療有效率為70.83%（17/24），不良反應出現率為70.83%（17/24）；各濃度間療效比較無顯著差異（P>0.05），3～10 μg/mL濃度的不良反應出現率相較于其他兩組明顯較低，差異具有顯著性（P<0.05）。此外，吸煙患者的茶堿血藥濃度與不吸煙患者相比較低，差異具有顯著性（P<0.05）；存在肺心病患者的茶堿血藥濃度與沒有肺心病患者相比偏高，但比較無顯著差異（P>0.05）。 結論 茶堿治療COPD時血藥谷濃度需調控在3～10 μg/mL，可獲得理想療效，具有較高的安全性；同時茶堿血藥濃度受到吸煙的影響。

[關鍵詞] 茶堿；血藥谷濃度；慢性阻塞性肺疾病

[中圖分類號] R978；R969.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）16-0037-03

[Abstract] Objective To explore the effect of theophylline on the serum drug concentration of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD） and analyze the influence factors of serum drug concentration of theophylline. Methods 80 patients with COPD who were treated in our hospital from June 2015 to May 2017 were selected and their treatment data was analyzed retrospectively. The patients' drug concentrations of theophylline were measured by fluorescence polarization immunoassay. The serum drug concentration， side effects and curative effect and deeply explored the influence factors of serum drug concentration of theophylline were. Results 30 patients' serum drug concentrations of theophylline were 3-10 μg/ml and their effective rate of clinical treatment was 83.33%（25/30）， while the side effect incidence rate was 26.67%（8/30）. 26 patients' serum drug concentrations of theophylline were 10-15 μg/ml and their effective rate of clinical treatment was 73.08%（19/26）， while the side effect incidence rate was 57.69%（15/26）. 24 patients' serum drug concentrations of theophylline were 15-20 μg/ml and their effective rate of clinical treatment was 79.17%（19/24）， while the side effect incidence rate was 70.83% （17/24）. There was no significant difference in curative effect of each concentration（P<0.05）. The side effects incidence rate of 3-10 μg/ml group was significantly lower than the other two groups and the differences were significant（P<0.05）. In addition， the serum drug concentration of theophylline of patients who smoked was lower than that of patients who did not smoke and the difference was significant（P<0.05）. The serum drug concentration of theophylline of patients with cardiopulmonary disease was higher than that of patients without it， while there was no significant difference（P>0.05）. Conclusion When theophylline is used to treat COPD， the plasma trough concentration should be controlled at 3-10 μg/ml so that we can obtain ideal curative effect and greater safety. At the same time， the serum drug concentration of theophylline can be influenced by smoking.

[Key words] Theophylline； Plasma trough concentration； COPD

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種肺部炎癥性疾病，其特征表現為不完全可逆性氣流受限，在臨床上較常見。當前相關研究結果顯示，COPD癥狀的主要病變特征表現為以CD8+ T淋巴細胞、巨噬細胞[1]、中性粒細胞浸潤為主的小道炎癥。當前臨床對于該疾病多采用茶堿進行治療，茶堿是有效的支氣管擴張劑，在臨床上的使用非常廣泛，在治療哮喘疾病中通常將有效血藥峰濃度控制在10～20 μg/mL，可取得良好的控制效果。然而，當前對于COPD疾病的治療仍未明確有效的血藥濃度，同時藥物的相互作用、患者個體差異等相關因素也會影響茶堿的血藥濃度[2]。本研究針對我院80例COPD患者通過對其治療資料進行回顧性分析，探討茶堿血藥濃度的差異及對患者療效和不良反應之間的關系，并分析對茶堿血藥濃度產生影響的因素，探討一種對臨床COPD患者產生最佳調節作用的方式。

1資料與方法

1.1 臨床資料

本次研究全部病例均來自2015年6月～2017年5月在嘉興市第一醫院接受治療的COPD患者共80例；所有患者至少進行2次茶堿血清谷濃度；其中男50例，女30例；年齡46～91歲，平均（57.22±8.76）歲。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采用茶堿維持量療法，選擇茶堿緩釋膠囊 （杭州民生藥業集團有限公司，規格100 mg，國藥準字H10940037），使用方法為口服，患者用藥3 d后檢測血藥濃度（谷濃度）。

1.2.2 檢測儀器與試劑的選擇 高速臺式離心機（上海安亭科學儀器廠提供）；茶堿單克隆試劑盒（美國雅培公司）；快速血藥濃度檢測儀（TDx，美國雅培公司提供）；茶堿標準曲線試劑盒（美國雅培公司）。

1.2.3 檢測方法 清晨給藥前，空腹采集靜脈血，取血清200 μL，將其加入內標液10 μL，2 mL萃取劑（三氯甲烷：異丙醇=19：1）；進行離心，4000 r/min，離心時間1 min，之后取至少50 μL的血清，使用免疫熒光偏振免疫法，用快速血藥濃度檢測儀自動分析藥物濃度，血清中茶堿的濃度采用茶堿試劑盒測定。

1.3 臨床療效評價

采用現有文獻[3]的標準，痊愈：臨床癥狀如喘、痰、咳等消失，肺部雜音完全消除，生活完全自理；顯效：臨床癥狀得到明顯緩解，肺部雜音顯著好轉，生活自理能力改善；有效：患者癥狀有效好轉，肺部雜音緩解，但生活自理能力沒有改變；無效：以上標準均未達到，甚至嚴重。

1.4 統計學處理

采用SPSS19.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以%表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 使用茶堿患者血藥濃度情況分析

在茶堿類藥物的治療過程中，茶堿血藥濃度的增大患者病例次數減少，例數最多的患者為3～10 μg/mL范圍內，所有患者中，3～10 μg/mL濃度的有效率要高于10～15 μg/mL，但組間比較差異無統計學意義（P>0.05）；10～15 μg/mL高于15～20 μg/mL濃度（P>0.05），表明濃度差異的療效比較差異并不明顯（P>0.05）。見表1。

2.2 不良反應

所有患者中，血藥濃度在3～10 μg/mL范圍的30例患者，其不良反應有8例，分別為心率加快3例，雙手震顫2例，惡心嘔吐3例，出現率為26.67%；血藥濃度為10～15 μg/mL的26例患者中，出現不良反應15例，分別心率加快6例，雙手震顫5例，惡心嘔吐4例，出現率為57.69%，與3～10 μg/mL相比明顯較高，差異具有統計學意義（P<0.05）；血藥濃度為15～20 μg/mL的24例患者中，不良反應出現17例，分別為心率加快7例，雙手震顫6例，惡心嘔吐4例，出現率為70.83%，與10～15 μg/mL比較偏高，但無顯著差異（P>0.05）。見表2。

2.3 血藥濃度與疾病和吸煙的相關性

80例患者中，具有長期抽煙史的患者33例，不包含肺氣腫、支氣管哮喘、慢性喘息性支氣管炎之外，存在肺心病18例。分別作為本次研究的抽煙組和肺心病組進行比較，結果表明吸煙組患者相較于不吸煙組，血藥濃度明顯較低，組間具有顯著差異（P<0.05）；患有肺心病患者的血藥濃度與未患有肺心病患者血藥濃度較高，但無顯著差異（P>0.05）。見表3。

3討論

目前臨床對于COPD患者的治療主要采用綜合性治療方案，以期能夠達到預防疾病進展，治療并發癥[4]，避免肺功能的進一步惡化的目的。在為患者采用藥物治療中，主要便是采用支氣管擴張器，通過降低呼氣末肺容積，改善通氣[5]，緩解患者呼吸困難的癥狀，從而提升活動耐力。臨床治療COPD患者時，茶堿的支氣管擴張效果相較于治療支氣管哮喘較弱，同時也無法相比于膽堿能藥物和β2受體激動劑的作用效果，對于茶堿的使用，并非是將其用于擴張支氣管，而是提升膈肌收縮力，增加心輸出量[6-7]，來對患者的通氣驅動功能產生改善效果，增加活動的耐力[8-9]，有助于患者生活質量的提升。

茶堿的半衰期是（9.0±2.1）h[5]，因此，為患者在治療后3 d的早晨空腹測定血藥濃度，實際上已經達到了穩態谷濃度，同時也有效防止了茶堿血藥濃度受到食物的影響。有研究表明，細胞色素P450（CYP）酶系中的CYPLA2的抑制劑或誘導劑[10-12]，同時也包含CYPLA2代謝的藥物，均能夠對茶堿的血藥濃度產生影響，此外患者的年齡及病理生理也會在一定程度上影響血藥濃度。在對哮喘患者的治療中[13]，茶堿中的血藥濃度范圍一般為10～20 μg/mL，而在治療COPD患者時，血藥濃度在該范圍內的效果并不高，患者的呼吸功能無法得到顯著改善，因此許多研究中均推薦采用5～15 μg/mL范圍，可有效降低毒副作用的出現率。隨著茶堿治療COPD患者的研究深入，明確茶堿對呼吸道疾病的治療截止不僅在于支氣管擴張作用[14]，同時在免疫調節、抗炎、呼吸增強作用中也尤為重要，而產生有效效果的濃度均低于5 μg/mL水平。有研究也表示，對COPD患者長期采用小劑量氨茶堿治療，可產生利尿、強心、增強膈肌收縮力的效果[15-17]。

針對COPD患者，除了采用茶堿之外也需要合并其他的藥物進行治療，只要控制患者的病情發展，則會降低茶堿的用量。眾多研究也表明，對患者采用小劑量茶堿能夠產生更好的效果，同時防止茶堿產生毒副作用。此外，茶堿的影響因素較多，且一般情況下均為同時存在，茶堿血藥濃度也是各種因素綜合影響的結果。

本次研究中，COPD患者血藥濃度為3～10 μg/mL范圍時，其有效率為83.33%，這些病例多采用免疫調節劑，增強了氨茶堿的免疫調節作用及抗炎效果，但使用濃度為10～15 μg/mL及15～20 μg/mL范圍內的效果較低，但比較無顯著差異（P>0.05）；同時，在高濃度患者中，不良反應癥狀雖然較多，但并未普及到每一例患者，表明出現惡心嘔吐等不良反應并不能作為給藥的終點，只有血藥濃度才能為醫生提供茶堿中毒的可靠依據[18-21]；對患者茶堿血藥濃度產生影響的主要是患者是否吸煙，對于一些吸煙的患者，茶堿血藥濃度較低，醫生應對這類患者給予更多關注。

綜上所述，茶堿對COPD患者具有較高的使用價值，小劑量的茶堿能夠幫助患者恢復肺功能等身體各項功能，且不良反應出現率較小，但應掌握患者的吸煙習慣，制定針對性的給藥方案。

[參考文獻]

[1] 高稅，陳思宇. 觀察噻托溴銨聯合氨茶堿對慢性阻塞性肺疾病患者肺功能和炎癥因子的干預作用[J].海南醫學院學報， 2016， 22（15）：1643-1645.

[2] 董廣鋒，劉瑞娟，曹修存. 噻托溴銨聯合茶堿對穩定期慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的影響[J]. 山東醫藥， 2015，（21）：83-85.

[3] 王勍. 茶堿類藥物治療哮喘及慢性阻塞性肺疾病的臨床療效觀察[J]. 深圳中西醫結合雜志，2015，25（4）：139-140.

[4] 朱衛波. 甲強龍聯合多索茶堿對慢性阻塞性肺病患者血清脂聯素、MMP-9、IL-17、IL-10及TNF-α水平的影響[J]. 海南醫學院學報，2016，22（12）：1214-1216.

[5] 張紅. 多索茶堿對慢性阻塞性肺病患者氣道重塑與炎性指標的影響[J]. 西北藥學雜志，2015，（5）：628-630.

[6] 羅莉蓉. 氨茶堿與多索茶堿治療慢性阻塞性肺疾病療效對比觀察[J]. 臨床合理用藥雜志，2015，（4）：75-76.

[7] 陳宇清，廖若敏，徐紅冰，等. 低劑量茶堿聯合噻托溴銨對輕中度穩定期慢性阻塞性肺疾病患者肺功能及生命質量的影響[J]. 中國醫師進修雜志，2015，38（4）：235-240.

[8] 舒國華. 茶堿類藥物在治療哮喘及慢性阻塞性肺疾病中的作用[J]. 中國社區醫師，2016，32（18）：38.

[9] 吳笑馳，顧文超. 噻托溴銨聯合氨茶堿對老年慢性阻塞性肺病患者血清腦鈉肽、降鈣素原及肺功能的影響[J]. 中國生化藥物雜志，2016，36（6）：85-87.

[10] 曾艷. 多索茶堿與氨茶堿治療慢性阻塞性肺病的臨床觀察[J]. 中國衛生標準管理，2015，（16）：110-111.

[11] 香松林，高奇，壽志南，等. 慢性阻塞性肺疾病急性加重期不同劑量氨茶堿療效、不良反應觀察[J]. 中國醫院藥學雜志，2017，37（6）：526-529.

[12] 呂書華. 氨茶堿聯合呼吸功能訓練治療慢性阻塞性肺疾病的療效分析[J]. 河南醫學高等專科學校學報，2015， （3）：314-315.

[13] 羅偉冰. 多索茶堿與氨茶堿對慢性阻塞性肺疾病患者的臨床療效及安全性分析[J]. 牡丹江醫學院學報，2016，37（1）：52-54.

[14] 楊會平. 氨茶堿與糖皮質激素藥物對慢性阻塞性肺疾病緩解期患者運動耐力及肺功能的影響[J]. 慢性病學雜志，2016，（1）：107-109.

[15] 鄧姍姍，李禮，黃英. 多索茶堿與氨茶堿在慢性阻塞性肺疾病治療中的療效比較[J]. 中國處方藥，2016，14（4）：51-52.

[16] 賈鐵鋼，乜慶榮，鄧趕飛. 小劑量茶堿短期治療穩定期慢性阻塞性肺疾病的臨床分析[J]. 中國實用醫藥，2016， （2）：139-140.

[17] 朱發令， 尹正春. 用多索茶堿治療慢性阻塞性肺疾病的療效觀察[J]. 當代醫藥論叢， 2015，（5）：217-218.

[18] 王瑞華，王思媛， 鞠浩爽，等. 茶堿在老年慢性阻塞性肺疾病患者中的群體藥動學[J]. 中國醫院藥學雜志， 2017，37（11）：1069-1073.

[19] 鄧有生，何玉華. 慢性阻塞性肺病患者氨茶堿個體化給藥方案及療效分析[J]. 北方藥學， 2015，（3）：156-157.

[20] 李強，鄧莉，綦鵬. 多索茶堿治療慢性阻塞性肺疾病的臨床效果觀察[J]. 中國實用醫藥，2016，11（20）：158-159.

[21] 韓亞春. 多索茶堿治療慢性阻塞性肺疾病藥物療效及不良反應觀察[J].中國實用醫藥，2016，11（10）：139-140.

（收稿日期：2018-01-18）