卵巢生殖細胞腫瘤的治療研究進展

劉淼 蔣勝

【摘 要】卵巢生殖細胞腫瘤好發于青少年期，青春期前發病率高達60-90%，大部分類型為惡性，且多數預后較差。近年來，隨著化療的重大進展，聯合手術治療后，5年生存率明顯提高，并且，就如何保留生育功能這一課題，在手術治療上也得到了不斷的探索。本文即對這一疾病的治療作一綜述。

【關鍵詞】卵巢；生殖細胞腫瘤；治療

【中圖分類號】 R711.75

【文獻標志碼】B 【文章編號】1005-0019（2018）08-291-01

卵巢生殖細胞腫瘤（ovarian germ cell tumor），在卵巢腫瘤中較為常見，約占20-40%，在青春期占的比例更大，根據原始性生殖細胞分化方向，主要分為無性細胞瘤、畸胎瘤、卵黃囊瘤、非妊娠性絨毛膜癌等，并且，除了成熟畸胎瘤外，其余均為惡性，預后也較差。[1]

1 概述

ovarian germ cell tumor來源于原始性腺中的卵巢生殖細胞，分化潛力較大，大多惡性程度較高，發病年齡多在青春期前，約占60-90%，主要癥狀為腹脹腹痛、腹部腫塊，單側為主，也可以合并發育不全等情況，但總體癥狀或體征并不典型，但因腫瘤本身生長迅速，通過腹部癥狀、影像學檢查及腫瘤標志物等，多數于早期即可診斷。但也需與一些外科的急腹癥如闌尾炎、腸扭轉等相鑒別。

2 手術治療

由于該病發病多為年齡較小的女性，多未發育完全或經歷生育，因此，在手術治療時，對于生育系統保留的要求較高。以往外科治療認為，高度惡性的必須根治，即將子宮、雙側附件全部切除、周圍淋巴結清掃，這樣的方式，結果也可想而知，生育能力完全喪失。后隨著化療研究的進展，也為生殖器官的保留帶來了希望。因該病多發于單側，治療原則也逐漸變更為只要子宮及對側卵巢沒有被累及，甚至只要子宮未被累及的情況下，均可考慮保留子宮，術后予激素替代的方式，為患者保留生育功能。或者只要有一側卵巢未被累及，也可以在僅保留一側卵巢的情況下，用現代技術幫助患者實行體外受精后，以代孕的方式實現生育。并且，為避免出現粘連或早衰，除了無性細胞瘤外，一般不建議活檢受累卵巢對側的卵巢。上述觀點已被以往多項研究所證實。[2-3]

陳蘭姣等，曾選取了年齡在8-40歲之間的患者50名，因所有患者均為單側患病，根據情況予一側附件、大網膜、闌尾切除，保留子宮與對側附件，術后均予2-6個療程的化療，并進行0.5-7年隨訪，結果發現隨訪期間，沒有出現復發、死亡病例，并且，其中有30例患者均產出健康嬰兒 [4]。在NCCN 2016的指南中認為，兒童、青少年早期ovarian germ cell tumor可不清掃淋巴結，對側卵巢與子宮只要未受累，均可考慮在手術時予以保留，以確保患者的生育功能得以保存。

在手術的治療時機上，則需在急性并發癥出現時立即開腹探查，若晚期則應先化療、支持后再手術，若發現時是早期，需根據患者具體情況選擇術式后擇期手術。切除范圍上來說，手術范圍較大，需切除包括肝、脾區的大網膜，以及腫大的淋巴結，其余不明顯的淋巴結轉移則需結合化療，以盡可能保留免疫機制。手術后多久可妊娠則存在一定爭議，有些認為盡快妊娠較好，也有些認為術后1-2年為宜，但目前最普遍的觀點是術后3-6m即可嘗試妊娠，但需嚴密監測，加強隨訪，萬一腫瘤復發可盡早發現。

3 化療

上世紀80年代伊始，由于發現該疾病對化療較敏感，聯合化療的應用也越來越多。目前主要使用的是VAC、PVB、BEP三種方案，其中，BEP方案因不良反應、毒性都相對較小，而且化療反應較好，被認為是適合于任意類型的首選。根據腫瘤指標的變化水平調整方案與療程，如化療有效，表現為指標降至正常，需再鞏固2個療程，而若在已化療2個療程的情況下，指標仍未如預期變化，需增加療程或換方案。

多數研究認為，化療會導致卵巢功能下降及早衰，或者月經異常、過早絕經，但在實際操作中也發現，大多數患者在結束規范化療后上述情況會自然恢復。有研究認為，初潮前接受化療的風險會更低，而在妊娠早期患者需終止妊娠，痊愈后再重新考慮，妊娠晚期患者則相對安全，BEP首選。考慮到化療藥物對卵巢的生長卵子中的DNA毒性作用，一般需化療結束后半年-1年才能懷孕，以免胎兒致畸可能。[5-6]而且，在年輕患者，GnRHa由于其能抑制卵泡發育，減少卵巢血供，降低卵泡凋亡，讓卵巢休眠，降低化療導致的卵巢損傷，并且，有研究證實，GnRHa還能干擾有絲分裂，影響腫瘤細胞的增殖，并通過Caspase途徑，誘導腫瘤細胞凋亡。李歡等曾在大鼠模型化療中試驗性應用曲普瑞林，結果發現，相對于對照組來說，試驗中的大鼠卵泡數目被大部分保存的[7]。李超然等在動物試驗中也肯定了西曲瑞克對小鼠卵巢功能的保護作用[8]。在后來的臨床試驗中，也發現了戈舍瑞林能抑制卵巢E2，由于作用是可逆的，在結束化療后能盡快恢復患者的月經周期，防止卵巢衰竭[9]。并且，也有大量研究顯示，GnRHa能通過與其特定受體結合，從而加強化療藥物的靶向性，降低化療藥物在外周器官的蓄積，減少毒副作用。所以，近年來，GnRHa越來越多的用于化療患者，以減少化療藥物對卵巢的損傷。一般建議可先于化療2周開始應用，以達到保護卵巢功能的目的，結束化療時可停藥，讓卵巢恢復正常工作狀態。

為進一步保存生育能力，也可以選擇冷凍保存卵母細胞、胚胎、卵巢組織，三者各有利弊。胚胎凍存適用于固定伴侶，也最常用，但需較長時間刺激卵巢，會延遲腫瘤治療，而且不適用于兒童、青春期前患者；成熟卵母細胞凍存可避免上述問題，但國內技術并不成熟，并且在凍存中容易受損，若凍存未成熟細胞，需在凍存前促排卵，可能會刺激腫瘤生長、延誤治療時機，并且凍存后培養過程成熟率低；卵巢組織可于化療前凍存，經治療痊愈后再移植回患者體內，但不排除腫瘤復發可能，所以目前國內技術仍不成熟。相比較而言，經濟、安全的GnRHa可能仍會作為保育的首選。

4 放療

此種方法對無性細胞瘤有效，但由于其對生育功能損害的不可逆性，近年來已較少使用，可能會導致生育功能的永久喪失。但對于難治性的無性細胞瘤，仍可備選。

5 妊娠期治療

因妊娠期盆腔血供豐富，會加速腫瘤的生長及轉移，所以，一旦發現均需盡早手術，若患者有較強的生育愿望，可延續至孕中期。一般先予保留正常卵巢與子宮的術式，再根據病理切片類型、孕期、胎兒情況等，作出最終的治療方案選擇，并需結合術后規范化療。在孕16-20w時，可以行腹腔鏡，但需把握好麻醉及胎兒的氧供；也可以至孕晚期胎兒基本成熟時行剖宮產，并予腫瘤細胞減滅術，或與產后間隔6-8w再行第二次手術。但需要考慮到妊娠期易合并周圍組織水腫、解剖位置改變等，并會發生許多妊娠期的并發癥，都為手術帶來了困難，所以，妊娠期手術，對手術醫師的要求會比較高。

妊娠期的化療，一般選BEP方案。由于多數化療藥物均可通過胎盤，對胎兒有致畸作用，但結合不同時期對胎兒的影響來看，13周以后化療不會出現明顯畸形，但可能會影響胎兒體質量生長，所以13周前建議終止妊娠，治療結束后再行考慮，而在中后期，因相對安全，可嘗試同時進行。但依托泊苷由于可導致血三系明顯降低，化療的施行需間隔分娩3w以上時間，以確保母嬰安全。

6 預后

在及時診斷、手術，并規范聯合化療的情況下，預后是否良好主要與病理分期有關，Ⅰ期可100%治愈，Ⅲ、Ⅳ期5年生存率明顯降低。

7 小結

ovarian germ cell tumor發病年齡普遍較小，一般患者對于保留生育功能的要求較高，需合理選擇手術方式，盡可能徹底切除腫瘤，術后予規范聯合化療，并予初潮后患者GnRHa，以助于保護卵巢功能。

參考文獻

[1] ParkinsonCA，Hatcher HM，Earl HM，et al.Multidisciplinary manag-ement of malignant ovarian germ cell tumours[J].Gynecol Oncol，2011，121：625-636.

[2] 朱海艷.36例卵巢惡性生殖細胞腫瘤的臨床分析[D]，2013.

[3] Abdel Hady E S，Abdel Hady H R，Gamal A，et al.Fertility sparing surgery for ovarian tumors in children and young radules[J].Arch Gynecol Obstet.2012.285（2）：469-471.

[4] 陳蘭姣. 手術治療有保育要求的卵巢生殖細胞腫瘤的臨床效果[J].中國醫藥導刊，2014，（4）：590-592.

[5] 魏蔚霞，辛蕃，吳瑞芳.卵巢惡性生殖細胞腫瘤術后化療對卵巢功能的影響[J].當代醫學，2012，18（24）：15-16.

[6] 王桂玲，任春娥.化療引發的卵巢早衰防治研究進展[J].河北醫藥，2008，30（4）：528-530.

[7] 李歡，辛曉燕，黃艷紅，等.曲普瑞林對化療藥物引起卵巢損傷的預防作用[J].中國婦幼保健，2008，23（25）：3580-3582.

[8] 李超然，石紅.更生霉素和依托泊苷對卵巢功能的影響及及西曲瑞克的保護作用[D].大連：大連醫科大學，2007.