降鈣素基因相關肽在偏頭痛治療中的研究進展

王飛

[摘要]降鈣素基因相關肽（CGRP）是一種具有強效擴血管作用的神經肽，與偏頭痛的發作有著密切的聯系，隨著對CGRP在偏頭痛發病機制中作用的研究，一系列針對CGRP的偏頭痛治療藥物得到研發，主要包括CGRP受體拮抗劑以及CGRP單克隆抗體兩大類藥物。本文就CGRP在偏頭痛治療中的研究進展進行綜述。

[關鍵詞]降鈣素基因相關肽；偏頭痛；治療

[中圖分類號] R747.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）9（c）-0028-04

Research progress of calcitonin gene-related peptide in the treatment of migraine

WANG Fei

Department of Neurology， the First People′s Hospital of Huaihua City in Hu′nan Province， Huaihua 418000， China

[Abstract] Calcitonin gene-velatdecl peptide （CGRP） is a neuropeptide with potent vasodilator effect. It is closely related to the onset of migraine. With the study of the role of CGRP in the migraine′ mechanism， a series of CGRP′s drugs treating migraine have been developed， mainly including CGRP receptor antagonists and CGRP monoclonal antibody. This article reviews the progress of CGRP in the treatment of migraine.

[Key words] Calcitonin gene-related peptide； Migraine； Treatment

降鈣素基因相關肽（CGRP）是一種具有強效擴血管作用的神經肽。20世紀80年代，相關研究提示了CGRP存在于人的心腦血管管壁上，而且可介導顱內血管擴張[1]，之后有研究用免疫組化證明了脊髓腹側及背根神經節的神經元胞體可以產生CGRP[2]。放射免疫學進一步證明了該分子主要集中在三叉神經系統中，此處約50%以上的神經元可產生CGRP。

1 CGRP

CGRP是由37個氨基酸組成的神經肽，與降鈣素、胰島淀粉樣多肽、腺嘌呤2、腎上腺髓質素同屬于降鈣素家族，該家族中的所有肽具有共同的結構特征，即在N-末端由二硫鍵形成環狀結構，該結構對受體的活化至關重要，并在C-末端有接受受體的苯丙氨酸殘基[3-5]。CGRP廣泛分布在中樞及周圍神經系統，往往與其他神經肽共同定位于C型神經纖維中。CGRP是一種表征明確的多肽，有α和β兩種亞型，分別由CALCA和CALCB兩種基因編碼，αCGRP廣泛表達在中樞及周圍神經系統中，βCGRP表達相對受限，但也存在于整個中樞神經系統、脈管系統及腸神經中，兩種亞型的CGRP有著相似的效應（只相差三個氨基酸）但又不盡相同[1]，其中αCGRP是人們目前較熱衷的研究對象。

2 CGRP受體

CGRP受體是一種特殊的G蛋白偶聯受體，由三個亞基組成，分別是CLR、RAMP1和RCP，RAMP1具有跨膜功能，可調節CLR的轉運以及識別配體的特異性，促進其與CGRP結合并激活Gαs而升高細胞內cAMP水平，提示RAMP1可能是受體結合的限速亞單位。目前人們認為CGRP的C-末端會先與CLR和RAMP1胞外的N-末端的袋狀結構域結合，然后N-末端殘基去結合它們胞內近膜端的結構域從而使受體活化，經典的CGRP受體拮抗劑的C-末端片段中含有8～37個殘基，該結構與CGRP只能結合而無法活化受體[1，6]。CGRP受體還可以結合與CGRP結合的腎上腺髓質素和胰島淀粉樣多肽，結合腎上腺髓質素的受體由CLR和RAMP2或RAMP3形成，胰島淀粉樣多肽受體由RLP和RAMP1形成[7]。而后來在三叉神經系統中發現CGRP受體的存在，引起了人們對CGRP介導偏頭痛發病機制的思考。

3 CGRP及CGRP受體與偏頭痛病理生理的關系

CGRP原始的功能是維持血管內穩定，但在進化過程中，該功能已逐漸退化，現在其被公認為是在疼痛感覺傳遞中起重要作用的神經肽。如上所述，CGRP廣泛表達于中樞和周圍神經系統中，有調節其他神經遞質功能的作用，在三叉神經節中，CGRP常與P物質、5-HT1B/D受體共表達，此處的衛星膠質細胞中含有功能性的CGRP 受體，隨著三叉神經系統的激活，CGRP在三叉神經末梢被釋放，引起血管舒張（水腫）、硬膜外肥大細胞脫顆粒以及觸發衛星膠質細胞釋放促炎性細胞因子，這一系列的共同作用可導致神經源性炎癥，一種繼發于感覺神經激活的無菌性炎癥[8]。在周圍的神經系統中，含有CGRP神經元支配的組織多數是疼痛感受器，其將疼痛信號通過初級傳入神經傳入到脊髓背角、三叉神經核或尾狀核，再傳入至腦干、杏仁核、下丘腦和丘腦核團[9-10]。在三叉神經節中，含有CGRP的神經元通過神經纖維投射到三叉神經尾核和C1/C2背角，然后這些二級神經元繼續將疼痛信號由腦干傳入丘腦[6]。CGRP和其受體也分布在中樞神經系統的其他區域，其中有些區域與疼痛相關，有些與疼痛無關（如小腦）。2009年的一項研究中，觀察到在有光反應的偏頭痛患者中普遍有小腦抑制喪失的現象。在轉基因小鼠模型（nestin/hRAMP1）中發現通過腦室內注射CGRP可以明顯加強畏光反應，而給予CGRP-RA olcegepant后可阻斷畏光反應[11]。

4 CGRP與偏頭痛有關的臨床證據

在過去20年里，發現CGRP在偏頭痛的發病機制中起著關鍵作用，首先，1990年的一項開拓性研究中報道，在偏頭痛發作時，頸靜脈外段血流中CGRP的含量會明顯升高，然而，在一項對照研究中發現，在偏頭痛發作過程中并未檢測到頸靜脈血流中CGRP的含量升高[12]。因此，盡管CGRP在偏頭痛發作時可能會升高，但在循環血液中是否可以可靠地檢測到目前仍是一個受到爭議的話題。其次，對受試者通過靜脈注射CGRP引起中度至重度的頭痛符合實驗中誘發偏頭痛的標準，值得注意的是只有偏頭痛患者才會出現偏頭痛樣的頭痛，非偏頭痛患者只有輕微的頭痛，且持續時間短。提示偏頭痛患者對CGRP的作用異常敏感，同時也為設計CGRP致敏小鼠模型提供了基本原理[13]。CGRP誘導的偏頭痛可以被曲普坦類藥物逆轉。雖然前列腺素I2（PGI2）和垂體腺苷酸環化酶活化多肽（PACAP）也可以像CGRP一樣誘導偏頭痛發作，但是，CGRP依然被認為是誘導偏頭痛的一種特殊的血管擴張劑。還有值得關注的是CGRP的選擇性受體拮抗劑在偏頭痛的治療中是有效的，可以明顯緩解疼痛和改善其相關的癥狀，這為CGRP作為治療偏頭痛的有效靶點提供了依據，但目前并不清楚這些藥物具體作用的位點，且其并無很好的穿透血腦屏障的能力[14]，提示可以通過抑制外周血中CGRP的作用便可以治療偏頭痛，然而也有證據顯示CGRP在足夠數量時是可以透過血腦屏障在中樞發揮作用的。至于CGRP如何作用于中樞的機制確實值得進一步探究。

5 CGRP在偏頭痛治療中的應用

隨著CGPD在偏頭痛發病機制中的作用逐漸被了解，針對CGRP藥物的研發也開展起來，直到2004年Boehringer Ingelheim公布CGRP受體拮抗劑治療偏頭痛在二期試驗中取得了臨床療效的消息，CGRP正式打開了治療偏頭痛的大門。

5.1 CGRP受體拮抗劑

目前已有6種CGRP受體拮抗劑接受了臨床試驗，其中5種已有公開數據證明其在偏頭痛的急性治療中有臨床療效。

5.1.1 Olcegepant（BIBN4096BS） Olcegepant （BIBN40 96BS）是第一個CGRP受體拮抗劑。在一項Ⅱa期臨床試驗中，靜脈注射劑量為2.5 mg時獲得了最佳療效，使66%的偏頭痛患者頭痛得到有效的緩解，而安慰劑組只有27%的緩解率，其在2 h內對畏光、惡心等癥狀的減輕情況也明顯優于安慰劑組，療效和起效時間與曲普坦類藥物相當[15]，但該藥物因不能口服而限制了它的進一步發展。

5.1.2 Telcagepant（MK-0974） Telcagepant（MK-0974）是第一個可以口服的CGRP受體拮抗劑，由默克公司在2007年推出。該拮抗劑在600 mg劑量組中對偏頭痛的緩解率（2 h內）達68%，對照組曲普坦類為70%，安慰劑為46%。一項三期的隨機臨床試驗（n=1380）進一步提示了Telcagepant（MK-0974）的療效，在口服劑量更小（300 mg）時對偏頭痛的緩解率（2 h內）明顯高于安慰劑組，療效與佐米曲普坦類（5 mg）類似[16]。遺憾的是由于發現Telcagepant（MK-0974）有嚴重的肝毒性而于2011年停產。

5.1.3 MK-3207 第三種CGRP受體拮抗劑為MK-3207，在一項劑量觀察的研究中發現在100～200 mg的劑量范圍內，隨著劑量的加大，MK-3207對疼痛的緩解率明顯高于安慰劑組[17]。另一項研究顯示在MK-3207口服劑量為200 mg時有69%的患者偏頭痛得到緩解，安慰劑組緩解率只有36%，同時發現MK-3207有良好的耐受性[17-18]。但和telcagepant一樣，在Ⅰ、Ⅱ期試驗中均發現MK-3207有明顯的肝毒性而對其停止了進一步開發。

5.1.4 BI4370 第四種CGRP受體的拮抗劑是BI4370，Ⅱ期試驗中發現在其400 mg口服劑量時療效（2 h內）明顯高于安慰劑組，與依他曲普坦療效相似，具有良好的耐受性。由于缺少進一步的研究試驗，該藥物是否具有肝毒性目前尚無定論[9]。

5.1.5 BMS-927711 第五種CGRP拮抗劑是BMS-927711，由Bristol-Myers Squibb開發研制，在Ⅱ期的臨床試驗中療效類似舒馬曲普坦，明顯優于安慰劑組，耐受性良好，無明顯的不良事件，但長期數據尚不完善[13]。

5.1.6 MK-1602 最后一種CGRP受體拮抗劑是MK-1602，其已經通過了Ⅱ期臨床試驗，但具體的結果未見報道[20]。

5.2 CGRP單克隆抗體

作為對CGRP受體拮抗劑在偏頭痛治療領域的補充，單克隆抗體可謂是目前極具發展潛力的抗偏頭痛藥物，作為一種人類免疫球蛋白，其可以躲避宿主的免疫反應，不會引起肝毒性或其他不良反應，較口服藥物擁有更好的特異性及更長的半衰期，并有良好的耐受性和安全性。

5.2.1 ALD403 ALD403是由Alder Biopharmaceuticals開發的一種人源型單克隆抗體，是治療偏頭痛的預防藥物，由酵母產生而非哺乳動物細胞產生，據該公司介紹，ALD403的這一特點可以使其生產更快，具有巨大的經濟優勢。ALD403已經通過了Ⅰ期關于安全性和耐受性的試驗，Ⅱ期試驗也提示了其在頻發性偏頭痛（4～14次/d）中可明顯減少發作頻次，具有理想的預防效果[21-22]。Ⅲ期試驗針對發作性偏頭痛和慢性偏頭痛的預防正在進行中。

5.2.2 LY2951742 LY2951742是由Aryeaus Therapeutics開發的，也是一種偏頭痛的預防藥物，Ⅰ期試驗已經證明了其安全性，Ⅱ期試驗中隨機將發作性偏頭痛患者（4～14 d/4周為基準期）進行分組，分別給予LY2951742和安慰劑150 mg/次，每2周1次，共持續12周，以第3個4周治療期（9～12周）期間偏頭痛的日數變化為終點療效，將其與基準期作比較發現偏頭痛日數的平均變化在LY2951742組和安慰劑組有明顯不同（-4.2 d、-3.0 d，最小均方值為1.2，P=0.0030）[22]。Ⅲ期試驗主要包括對發作性偏頭痛的預防的EVOLVE-1、EVOLVE-2、NCT02614183、NCT02614196和針對慢性偏頭痛預防的REGAIN試驗，這些研究將全部以LY2951742的2個劑量組與安慰劑作比較，估計2018年可以完成。

5.2.3 AMG334 AMG334是由Amgen開發的一種完全型人源抗體，用于預防發作性和慢性偏頭痛，與其他單抗不同的是該抗體的靶點不是CGRP受體，而是CGRP本身。該抗體已經通過了I期安全性和耐受性試驗。Ⅱ期試驗中將發作性偏頭痛患者（4～14 d/4周為基準期）隨機分為兩組，分別皮下給予安慰劑和三種不同劑量的AMG334（7/14/70 mg），每4周1次，持續12周，以第3個4周治療期（9～12周）期間偏頭痛的日數變化為終點療效，AMG334的70 mg劑量組與安慰劑組結果有明顯差異（-3.4 d、-2.3 d，P=0.021）[23]。2016年9月，Amgen和Novartis宣布了ARISE（一項跨國界、多中心的Ⅲ期隨機對照試驗）的研究結果，通過將577名發作性偏頭痛患者（4～14 d/4周為基準期）隨機分為兩組，分別皮下給予安慰劑和AMG334 70 mg，每4周1次，持續3個月，以第12周時患者偏頭痛的日數變化為終點結局，結果顯示在治療組中受試者第12周時平均頭痛天數減少了2.9 d，而安慰劑組為1.8 d。2016年11月進行的第二次STRIVE研究中，995名受試者（4～14 d/4周為基準期）隨機分為三組，分別皮下給予安慰劑、AMG 70 mg、140 mg，每個月1次，持續6個月，以第6個月期間受試者偏頭痛的日數變化為終點結局，結果AMG334的70 mg劑量組、140 mg劑量組及安慰劑組分別為-3.2 d/個月、-3.7 d/個月、-1.8 d/個月。其中報道最多的不良反應為鼻竇炎和上呼吸道感染[23-25]。

5.2.4 LBR-101 LBR-101也是一種完全型人源抗體，在I期試驗中，所有的劑量組均有良好的耐受性。由于其半衰期為44～48 d，所以Ⅱ期試驗中以每個月給予一次劑量來評價其療效，但具體數據尚未公開[7]。

5.2.5 TEV-48125 TEV-48125是一種新的人源型抗體，在Ⅱb期對照試驗中，兩個劑量組（225 mg、675 mg）在預防頻發性偏頭痛中均有良好的安全性和耐受性，且可以有效減少患者每個月頭痛的日數，具有理想的預防效果，Ⅲ期試驗預計2018年9月可以完成[26]。

綜上所述，無論是CGRP受體拮抗劑還是CGRP單克隆抗體，至少目前的試驗結果是理想的，且無任何心血管等不良事件報道，特別是CGRP單抗比目前使用的偏頭痛預防藥物起效更快、效果更好，若CGRP受體拮抗劑和CGRP單克隆抗體可以分別成為偏頭痛的急性發作治療藥物和長期預防藥物，便可有效控制偏頭痛的發作以及減少因頻繁使用止痛藥物而造成的頭痛加重可能。

但對于CGRP單抗的長期使用是否會影響CGRP受體拮抗劑的療效鮮有研究證明。其次，對于CGRP受體拮抗劑和單克隆抗體長期使用的不良反應缺少研究，畢竟對于偏頭痛患者來說，服藥時間基本是以年計算的，但上述研究時間最長不超過半年。另外，昂貴的價格對于長期服用的患者個人來講在經濟上是具有壓力的。CGRP受體拮抗劑亦或CGRP單克隆抗體均無法（嚴格來講是極少量）通過血腦屏障，因此具體作用的位點仍不明確，需要進一步探究，而針對CGRP藥物的研究對于探索CGRP在偏頭痛發病機制中的作用也提供了新的思路。

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（收稿日期：2018-04-02 本文編輯：閆 佩）