ASCUS患者發生宮頸高級別病變高危因素分析

國萍 李青

摘 要：目的 探討不能明確意義的非典型鱗狀細胞患者發生CINⅡ 及其以上宮頸病變的影響因素。方法 通過完善設計的調查量表對我院門診就診行宮頸液基細胞學檢查（TCT）為ASCUS的236例患者進行回顧性資料收集，同時行人乳頭瘤狀病毒（HPV）基因型檢測，和陰道鏡檢查+宮頸活檢，對相關危險因素進行單因素和多因素分析。結果 236例ASCUS病變中，病理證實CIN共68例（28.81%），其中CINⅡ及以上檢出36例，占總病例數的15.25%。236例ASCUS病例中，高危型HPV陽性率為55.51%，高危型HPV陽性及高危型HPV陰性組CINⅡ及以上病變檢出率分別為25.19%、2.86%，差異有統計學意義（P<0.05）。高危型HPV檢測CINⅡ及其以上的敏感性達91.67%，陰性預測值達97.14%。單因素分析中年齡、初次性生活年齡、流產次數、HR-HPV與CINⅡ及其以上密切相關。Logistic多因素回歸分析的結果表明初次性生活年齡、流產次數、HR-HPV是宮頸CINⅡ及其以上的高危因素。結論 高危型HPV檢測是ASCUS患者分流的重要指標，尤其是年齡在30～50歲。初次性生活年齡≤20歲、流產次數>2次、HR-HPV是ASCUS患者發生宮頸高度病變的獨立的高危因素。

關鍵詞：非典型鱗狀細胞；宮頸上皮內瘤變；人乳頭瘤狀病毒；危險因素；CINⅡ

中圖分類號：R737.33 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.23.026文章編號：1006-1959（2018）23-0096-05

Abstract：Objective To investigate the influencing factors of CINⅡ and above cervical lesions in atypical squamous cell patients without definite significance.Methods A total of 236 patients with cervical liquid-based cytology （TCT） as ASCUS were collected retrospectively by a well-designed survey scale，at the same time， the detection of （HPV） genotype of pedestrian papillomavirus and colposcopy examination+cervical biopsy，the related risk factors were analyzed by univariate and multivariate analysis.Results Of the 236 cases of ASCUS lesions， 68 cases （28.81%） were confirmed by pathology as CIN.36 cases of CINⅡ and above were detected， accounting for 15.25% of the total cases.In 236 cases of ASCUS， the positive rate of high-risk type HPV was 55.51%.The detection rates of CINⅡ and above in high risk HPV positive group and high risk HPV negative group were 25.19%，2.86%， respectively，the difference was statistically significant （P<0.05）.The sensitivity of high risk HPV for detecting CINⅡ and above was 91.67% and the negative predictive value was 97.14%.Univariate analysis showed that age， age of first sexual life， number of miscarriages and HR-HPV were closely related to CINⅡ and above.The results of Logistic multivariate regression analysis showed that the age of first sexual life， the number of miscarriages and HR-HPV were high risk factors for cervical CINⅡ and above.Conclusion High-risk HPV is an important indicator of shunt in ASCUS patients， especially in 30～50 years old.The age of first sexual life ≤ 20 years old， and the number of miscarriages more than 2，HR-HPV were independent risk factors for high cervical lesions in patients with ASCUS.

Key words：Atypical squamous cells；Cervical intraepithelial neoplasia；Human papillomavirus；Risk factors；CINⅡ

近年來宮頸癌（cervical cancer）的發病率一直居高不下，且發病人群呈現年輕化趨勢，嚴重威脅女性健康。宮頸癌的篩查顯得尤為重要，在宮頸癌篩查中，不能明確意義的非典型鱗狀細胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS）是最常見的異常細胞學診斷，約占5%[1]。ASCUS是一種排除性的診斷，提示可能存在病變，但并不能明確診斷為異常結果[2]，因此，ASCUS的臨床治療是一個棘手的問題，本文回顧性分析236例ASCUS患者的臨床資料，通過統計學分析得出影響ASCUS患者發生高級別病變及其以上的危險因素，旨在為臨床ASCUS患者提供最佳處理。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年5月～2018年5月于安徽醫科大學附屬安慶醫院門診就診行TCT檢查的患者，根據TBS細胞學分類法診斷為ASCUS，并且自愿行陰道鏡檢查和宮頸活檢的患者共236例。年齡20～66歲，平均年齡（41.17±9.88）歲。納入標準：有性生活史2年，年齡<70歲，無子宮切除史及宮頸錐切手術史，無急性生殖道炎癥。排除標準：妊娠期者，哺乳者，免疫性疾病，無其他惡性腫瘤病史。根據病理結果將患者分為兩組：≤CINⅠ：CIN Ⅰ、腺上皮鱗化、鱗狀上皮化生、宮頸息肉、慢性宮頸炎，共200例；≥CINⅡ：CINⅡ、CIN Ⅲ、宮頸癌，共36例。

1.2調查問卷 所有的ASCUS患者均在封閉式環境里并由專門的婦產科醫生陪同下填寫調查問卷表。其內容包括年齡、初次性生活年齡、宮頸糜爛、吸煙、年收入、陰道炎、流產次數、產次、性伴侶數、文化水平、HR-HPV等。

1.3方法

1.3.1宮頸脫落細胞學檢查 采用新伯式公司提供的專用的宮頸細胞刷和細胞保存液（TCT）在月經干凈后3～7 d內未同房進行宮頸脫落細胞學收集，采用The Bethesda System分級系統，由本院2名經驗豐富的病理醫師對結果進行判讀，異常結果包括：ASCUS、不能排除高度病變的不典型鱗狀細胞（ASC-H）、不典型腺細胞（AGC）、鱗狀上皮內低度病變（LISL）、鱗狀上皮內高度病變（HSIL）、宮頸鱗狀細胞癌（SCC）、腺癌（AC）。

1.3.2 HR-HPV 采用美國Digene公司第2代雜交捕獲試驗（HC-Ⅱ），標本采集均使用專門的HPV采樣刷，將采樣刷留在標本儲存瓶內，行HC-Ⅱ檢測分析。檢測目前已知的13種高危型HPV-DNA（包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68），以RLU/CO≥1.0為陽性。

1.3.3 陰道鏡檢查及陰道鏡下活檢 一般是在月經結束后3～7 d。所有被診斷為ASCUS的患者均進行陰道鏡下病變或可疑病變部位的宮頸活組織檢查，并由專門的醫師進行操作。若在陰道鏡下未發現明顯異常圖像或圖像不滿意，則常規在宮頸的3、6、9、12點進行活檢和（或）宮頸管搔刮術，取出的組織用10%甲醛固定并行病理檢查。病理檢查結果由副高及其以上病理醫師分別閱片后進行診斷。根據宮頸組織病理學的診斷標準，病理學診斷為慢性宮頸炎、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ（CINⅢ、原位癌）和浸潤癌。

1.4統計學分析 所有數據應用SPSS 13.0統計軟件處理，計數資料采用（n）表示，行？字2檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析，P<0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1宮頸活組織病理檢查結果 在236例ASCUS患者中宮頸浸潤癌4例，占1.70%；CINⅠ級32例，占13.56%，CINⅡ級16例，占6.78%，CINⅢ級16例，占6.78%，炎癥168例，占71.19%。CINⅡ級及以上共檢出36例，占15.25%。

2.2高危HPV檢測與ASCUS患者宮頸病理結果的關系 CINⅡ級年齡、初次性生活年齡、流產次數、HR-HPV 低于CINI級，差異具有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 ASCUS患者宮頸CIN Ⅱ及其以上病變的危險因素分析 將年齡、初次性生活年齡、流產次數、HR-HPV運用多因素Logistic回歸分析，以α=0.05為檢驗水準引入回歸模型。結果顯示，初次性生活年齡、流產次數、HR-HPV與ASCUS患者發生宮頸高度病變有回歸關系（P<0.05），見表2。

3 討論

ASCUS有特定的診斷標準：細胞異常比反應性改變更明顯，但尚未達到鱗狀上皮內病變的程度，不能對其明確分類而命名。當宮頸細胞學報告為ASCUS時，組織病理學報告可以從慢性宮頸炎到宮頸癌，如果處理不恰當，一方面可能延誤其中的宮頸高度病變及宮頸癌的及時診斷與治療；另一方面可能過度治療慢性宮頸炎患者，從而加重患者的心理負擔和費用。因此，宮頸ASCUS的處理一直是一個棘手的問題。有報道顯示[3]ASCUS中CIN Ⅱ級以上病變檢出率16.58%，李霞[4]等報道251例ASCUS中，CINⅡ檢出率為13.55%。本研究ASCUS患者中病理結果為CINⅡ級及以上病變檢查率為15.25%，慢性宮頸炎168例，占71.19%，進一步表明一些CIN隱藏于ASCUS中，我們知道慢性宮頸炎和CIN Ⅰ患者可定期隨訪而CINⅡ級及以上需臨床積極治療[5]，因此對ASCUS發生CINⅡ及其以上宮頸病變的相關因素的分析在宮頸癌的篩查中意義重大。

本研究中，單因素分析發現年齡、流產次數、初次性生活年齡、HR-HPV與宮頸高級別CIN及宮頸癌密切相關。本研究從236例ASCUS患者年齡分布分析，ASCUS主要分布于30～49歲，這一年齡段宮頸高度病變檢出率最高，占85.71%，同樣，張小蘭[6]等的研究中，宮頸病變高發年齡段主要在30～49歲，占73.52%，與我們的研究結果相近。隨者年齡的增大或變小，ASCUS中篩查出宮頸高度病變的可能性逐漸下降。說明此年齡段為高發年齡，與30～50歲年齡段相比，差異有統計學意義（P<0.05），這與宮頸癌的自然發展時間一致，因此該年齡段的患者當屬高危患者，應給予足夠的重視。數據研究表明，吸煙會增加患宮頸浸潤癌和原位癌的風險，長期吸煙的人血液中的尼古丁有致宮頸癌的作用[7]，本研究并未得出次結論，這可能跟國外婦女相比較，本研究中大部分都是安慶市本地人，吸煙患者僅占5.08%，吸煙人數較少而未能得出顯著性差異。但隨著性的逐漸開放，越來越多的女性因未婚先孕而行人工流產術，在本研究中，多因素分析表明人工流產次數增多（>2次）是CINⅡ級及其以上發生的高危因素。關于流產和CIN的關系，文獻報道結果不太一致，有學者[8]認為人工流產可增加罹患宮頸高級別病變及宮頸癌的風險，原因可能是行人工流產的操作會增加宮頸上皮細胞的損傷，并且體內激素水平增加及術后感染機會增加易誘發CIN；也有學者提出，人工流產和CIN無關。有研究顯示，多個性伴侶數、初次性生活年齡過早是宮頸高級別上皮內瘤變的高危因素[9]，而本研究并未得出性伴侶數是高危因素，原因可能是接受調查的大部分患者較傳統，嚴禁夫妻雙方有婚外性伴侶，故在問卷調差中不會如實回答此問題。在本研究中得出提示初次性生活年齡與宮頸高度病變相關，差異有統計學意義（P<0.05），文獻報道[10]，17～20歲有初次性生活者，其患浸潤性宮頸癌的危險性是>20歲者的1.8倍，而不足16歲即有初次性生活者其患浸潤性宮頸癌的危險性是>20歲者的2.31倍。原因可能是20歲以上女性生殖系統發育完善，宮頸粘膜對一些致癌物質、細菌、病毒等有一定的抵抗能力。已被證實HPV感染與宮頸癌的病因關系，是宮頸癌發生的必要條件[11]，本研究中結果表明高危型HPV感染是宮頸高級別病變及其以上的高危因素，P<0.05，OR值10.495，目前已知HPV主要通過激活端粒酶，置入E6、E7癌基因，干擾正常細胞周期等機制，導致癌癥的發生。本研究將單因素中有意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示初次性生活年齡、流產次數、HR-HPV是宮頸CINⅡ及其以上的高危因素。

臨床上對ASCUS的處理有3種方案[12]：①4～6個月重復細胞學檢測；②立即行陰道鏡檢測；③高危型HPV的檢測。常見婦科腫瘤診治指南提出ASCUS的患者同時行HPV檢測，高危型HPV-DNA陽性ASCUS患者病例陰道鏡檢查及宮頸活檢或宮頸管搔刮術，6～12個月后對低危型及陰性的ASCUS病例再次行細胞學檢查。本研究中我們仍然對大部分低危型及陰性的ASCUS病例進行陰道鏡下活檢，發現一些有宮頸病變。結果顯示，高危型HPV陽性及HPV感染陰性組CIN Ⅱ級及以上檢出率25.19%、2.86%，差異有統計學意義（P<0.05）。另外，本研究以單獨的高危型HPV檢測進行篩查高級別CIN（CINⅡ～CINⅢ）及宮頸癌的敏感性達91.67%，陰性預測值達97.14%，與李春龍等[13]報道在ASCUS患者中高危型HPV的敏感性達94.27%，陰性預測值達95.75%基本接近。換句話說，更高的陰性預測值意味著若高危型HPV陰性，則幾乎沒有≥CINⅡ及其以上的風險。因此高危型HPV檢測，可將低風險的患者從ASCUS 中分離出來，并有效地對高級別CIN及其以上進行分流管理。目前高危型HPV檢測可盡早發現ASCUS患者中隱匿的高級別CIN甚至宮頸癌[14]，有效劃分ASCUS中的高危人群，是對宮頸細胞學為ASCUS進行分層管理的最佳解決方案。但在貧困的地區仍然不能開展HPV分型檢測。同時，在這項研究中，HR-HPV陰性的ASCUS患者中仍有3例CINⅡ級以上的患者漏診。因此，對于ASCUS既不能忽視，也不能過度診斷和治療，為了避免ASCUS患者中宮頸高度病變的漏診，篩查策略應向30～50歲的女性、初次性生活年齡≤20歲、流產次數≥2次、HR-HPV的人群傾斜。并且對于依從性差，具有高危因素的ASCUS患者，可以直接陰道鏡檢查及鏡下活檢明確診斷，并據此進行治療。

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收稿日期：2018-7-27；修回日期：2018-9-12

編輯/雷華