自噬在非酒精性脂肪肝中的作用

劉娜 趙紅偉

【摘要】自噬是細(xì)胞自身實(shí)現(xiàn)新陳代謝功能的一種方式，通過(guò)自噬功能細(xì)胞可以維持自身內(nèi)部的環(huán)境穩(wěn)定。根據(jù)當(dāng)前的研究進(jìn)展，自噬與非酒精性脂肪肝病癥的產(chǎn)生和發(fā)展有著一定的關(guān)系，導(dǎo)致非酒精性脂肪肝病癥產(chǎn)生的原因可能是細(xì)胞自噬功能異常，因此研究自噬在非酒精性脂肪肝中的作用有助于尋找防治非酒精性脂肪肝的新方式。本文對(duì)自噬進(jìn)行了簡(jiǎn)要的介紹，分析了自噬在非酒精性脂肪肝中的作用。

【關(guān)鍵詞】自噬;非酒精性脂肪肝;作用;胰島素抵抗;氧化應(yīng)激

非酒精性脂肪性肝病己經(jīng)成為當(dāng)前社會(huì)中發(fā)病率比較高的一種病癥，持續(xù)發(fā)展可能轉(zhuǎn)化為肝硬化、肝細(xì)胞癌等病癥，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康，因此對(duì)非酒精性脂肪性肝病的研究在不斷增多。研究發(fā)現(xiàn)，自噬功能異常也可能是導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病發(fā)生的一個(gè)重要因素，因此研究自噬在非酒精性脂肪肝中的作用具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。自噬是真核細(xì)胞特有的代謝方式，當(dāng)其受到刺激時(shí)，細(xì)胞的自噬水平會(huì)相對(duì)提升，這樣可以加速講解細(xì)胞內(nèi)一些多余的物質(zhì)，以此為細(xì)胞提供代謝所需的能量，同時(shí)細(xì)胞通過(guò)自噬還可以達(dá)到自我保護(hù)的目的，因此自噬功能可以幫助細(xì)胞有效維持自身穩(wěn)態(tài)。鑒于自噬與非酒精性脂肪肝的關(guān)系，我們對(duì)自噬在非酒精性脂肪肝中的作用進(jìn)行研究。

1自噬概述

自噬是真核細(xì)胞的一種特有功能，它通過(guò)依靠溶酶體的作用來(lái)對(duì)細(xì)胞內(nèi)的一些物質(zhì)進(jìn)行降解，從而達(dá)到對(duì)這些物質(zhì)進(jìn)行再利用的目的，自噬可以幫助真核細(xì)胞有效維持自身的能量平衡。自噬作用是Ashf0rd和P0rten在1962年時(shí)使用電子顯微鏡對(duì)細(xì)胞進(jìn)行觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)的，他們最早發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的這一功能是在人體肝細(xì)胞內(nèi)。自噬的其實(shí)就是細(xì)胞的一種自我消化或降解的過(guò)程。自噬過(guò)程是細(xì)胞內(nèi)的液泡將自身一些受損的細(xì)胞器或者大分子物質(zhì)運(yùn)輸?shù)饺苊阁w來(lái)進(jìn)行降解消化的過(guò)程，通常情況下哺乳動(dòng)物的真核細(xì)胞都具有自噬功能。細(xì)胞在自噬的過(guò)程中需要與溶酶體進(jìn)行各種不同方式的結(jié)合，而根據(jù)結(jié)合方式的不同，細(xì)胞自噬功能被劃分為三種類型，包括巨自噬、微自噬以及分子伴侶介導(dǎo)的自噬。

細(xì)胞的自噬功能既可以幫助細(xì)胞維持自身的穩(wěn)態(tài)，也可以誘導(dǎo)細(xì)胞主動(dòng)死亡。正常的自噬功能在細(xì)胞新陳代謝中起著非常重要的作用，而一旦自噬功能出現(xiàn)異常，比如過(guò)高或被抑制，都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞正常的新陳代謝受到影響，從而影響細(xì)胞的正常存活。研究表明，細(xì)胞自噬功能在人類的生長(zhǎng)、發(fā)育和衰老的過(guò)程中都起著非常重要的作用，而且自噬功能與當(dāng)前醫(yī)學(xué)上常見(jiàn)的一些慢性炎癥、代謝綜合征等都有著十分緊密的聯(lián)系。自噬功能的出現(xiàn)與細(xì)胞自身的基因有著重要的關(guān)系，迄今為止己經(jīng)發(fā)現(xiàn)的自噬相關(guān)基因己經(jīng)超過(guò)了三十種，這些基因普遍參與自噬體的形成過(guò)程。

正常情況下，細(xì)胞可以通過(guò)對(duì)自身信號(hào)通路的精準(zhǔn)控制來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)自噬功能的合理調(diào)控。在自噬功能調(diào)控的過(guò)程中，涉及對(duì)胰島素、雷帕霉素靶蛋白（T0R）激酶等的調(diào)控。T0R激酶通過(guò)對(duì)ATGl、ATGl3等自噬相關(guān)蛋白和下游底物的調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞自噬功能的調(diào)控，而胰島素則是對(duì)細(xì)胞自噬功能起著一定的抑制作用，抗胰島素則是對(duì)細(xì)胞自噬功能有著一定的誘導(dǎo)作用。細(xì)胞處在富營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)時(shí)，胰島素樣生長(zhǎng)因子就會(huì)激活PKB信號(hào)通路，同時(shí)TOR激酶通過(guò)自身的調(diào)控作用來(lái)抑制細(xì)胞的自噬功能。腺苷酸活化蛋白激酶則是在細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)缺乏的狀態(tài)下通過(guò)抑制mT0R的活性來(lái)達(dá)到誘導(dǎo)自噬的目的。另外，研究表明p53引子、神經(jīng)酰胺等在調(diào)控細(xì)胞的自噬功能方面也起著一定的作用。

2自噬在非酒精性脂肪肝中的作用

非酒精性脂肪肝的病癥特點(diǎn)就是胰島素抵抗、慢性肝損傷、炎癥和纖維化等。對(duì)于其發(fā)病原因當(dāng)前較為主流的說(shuō)法是“二次打擊”理論，在這一理論中研究者認(rèn)為非酒精性脂肪肝的發(fā)生需要經(jīng)過(guò)兩個(gè)階段的發(fā)展，即所謂的“第一次打擊”和“第二次打擊”，我們通過(guò)自噬在這兩個(gè)階段的作用來(lái)分析自噬在非酒精性脂肪肝中的作用。

2.1自噬在“第一次打擊”中的作用

肝臟是人體中重要的代謝器官，脂肪、葡萄糖、蛋白質(zhì)等都能夠在肝臟中進(jìn)行代謝，而胰島素則是控制人體代謝能量穩(wěn)定的重要物質(zhì)。根據(jù)“二次打擊”理論，“第一次打擊”主要是由于胰島素抵抗導(dǎo)致肝細(xì)胞功能異常，以致肝臟中脂質(zhì)過(guò)量沉積。胰島素抵抗是人體細(xì)胞在代謝和應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中的一種現(xiàn)象，如果胰島素抵抗長(zhǎng)時(shí)間存在就有可能使人類集體產(chǎn)生相應(yīng)的病理反應(yīng)，比如代謝紊亂等。研究認(rèn)為，非酒精性脂肪肝的發(fā)生與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程異常有關(guān)，而胰島素信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程異常會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗現(xiàn)象的發(fā)生。

在對(duì)肥胖小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞自噬功能正常的情況下，可以有效緩解胰島素抵抗現(xiàn)象，維持肝臟代謝功能的正常，而在肥胖小鼠的肝臟中細(xì)胞自噬相關(guān)基因ATG7的表達(dá)受到抑制，從而引起胰島素信號(hào)傳導(dǎo)異常，進(jìn)而導(dǎo)致自噬功能被抑制，而當(dāng)ATG7的表達(dá)功能正常時(shí)，胰島素抵抗現(xiàn)象會(huì)得到一定改善，脂肪代謝功能相對(duì)穩(wěn)定。還有研究者通過(guò)對(duì)慢性高果糖飲食小鼠的肝臟研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，激活肌醇需求酶1和蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶可以起到抑制細(xì)胞自噬功能的作用，而細(xì)胞的自噬功能恢復(fù)后，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)異常現(xiàn)象會(huì)得到明顯改善，胰島素抵抗情況也會(huì)逐漸改善。自噬功能作為細(xì)胞的一種適應(yīng)性反應(yīng)，會(huì)根據(jù)人體的代謝狀態(tài)進(jìn)行自我適應(yīng)性調(diào)節(jié)，胰島素可以抑制細(xì)胞的自噬功能，而在胰島素抵抗或胰島素缺乏的狀態(tài)下，細(xì)胞會(huì)通過(guò)自噬功能來(lái)維持人體的代謝平衡。還有研究者指出，細(xì)胞的自噬功能強(qiáng)度與胰島素抵抗呈現(xiàn)正相關(guān)作用，當(dāng)細(xì)胞自噬功能增強(qiáng)時(shí)，細(xì)胞可以降解自身存在的一些功能異常的線粒體和其它處于異常狀態(tài)的細(xì)胞器、改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，這樣有助于改善人體的葡萄糖耐量及胰島素敏感性。

而在體外研究的過(guò)程中，研究者發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)胞自噬功能受到抑制時(shí)，細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及胰島素信號(hào)傳導(dǎo)異常情況更加嚴(yán)重，經(jīng)過(guò)一系列的研究他們指出JNK很有可能是細(xì)胞自噬功能、胰島素抵抗以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的一個(gè)通用調(diào)節(jié)點(diǎn)，這就導(dǎo)致細(xì)胞的自噬功能很有通過(guò)這一通用調(diào)節(jié)點(diǎn)來(lái)影響胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)情況。胰島素抵抗對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)有抑制作用，而細(xì)胞自噬功能會(huì)受到胰島素的負(fù)向調(diào)節(jié)，因此自噬功能的抑制會(huì)對(duì)胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)造成影響，從而使得機(jī)體原有的胰島素抵抗現(xiàn)象加重。由上可知，對(duì)細(xì)胞的自噬功能進(jìn)行合理調(diào)節(jié)可以在一定程度上預(yù)防非酒精性脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展。

2.2自噬在“第二次打擊”中的作用

“第二次打擊”就是在脂質(zhì)過(guò)量沉積的基礎(chǔ)上，細(xì)胞內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激等反應(yīng)，以致肝臟出現(xiàn)炎癥、纖維化等病理反應(yīng)。

2.2.1自噬與氧化應(yīng)激

細(xì)胞內(nèi)ROS的過(guò)量產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，而氧化應(yīng)激是促發(fā)非酒精性脂肪肝的一個(gè)重要因素。細(xì)胞通過(guò)自噬功能可以維持自身穩(wěn)態(tài)，減少ROS的產(chǎn)生，從而減少細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生。細(xì)胞自噬功能可能引發(fā)線粒體功能障礙，使得ROS的產(chǎn)量增加，從而加快細(xì)胞凋亡速度，使得細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積現(xiàn)象加重。有研究表明，在肝細(xì)胞處于氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞自噬功能明顯增強(qiáng)，從而阻止肝細(xì)胞凋亡現(xiàn)象的發(fā)生，而當(dāng)其自噬功能被抑制時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)明顯加重，細(xì)胞凋亡速度明顯加快。

2.2.2自噬與炎癥反應(yīng)

研究表明，慢性炎癥與人體內(nèi)的許多病理過(guò)程都有很大的關(guān)系，而炎癥反應(yīng)與非酒精性脂肪肝的病理發(fā)展過(guò)程有著緊密的聯(lián)系。細(xì)胞的自噬功能與炎性細(xì)胞因子有一定的關(guān)系。研究人員發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞中的自噬相關(guān)蛋白p62被去除后，其自噬功能受到抑制，而促炎性細(xì)胞因子則會(huì)相應(yīng)增多。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的自噬功能被抑制時(shí)，炎癥小體會(huì)處于激活狀態(tài)，慢性炎癥發(fā)生幾率增加。另外，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在非酒精性脂肪肝病理發(fā)展的過(guò)程中，細(xì)胞自噬功能可以通過(guò)嘌呤受體X7調(diào)節(jié)代謝氧化應(yīng)激，從而對(duì)炎癥反應(yīng)的發(fā)生情況造成一定影響。由此可見(jiàn)，細(xì)胞自噬功能能夠從多個(gè)路徑對(duì)炎癥反應(yīng)的發(fā)生造成影響，因此其與肝臟慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生聯(lián)系緊密。

3結(jié)束語(yǔ)

非酒精性脂肪性肝病是一種以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積過(guò)度為表現(xiàn)的臨床病癥，其引發(fā)原因與胰島素抵抗、氧化應(yīng)激有密切的關(guān)系。本文以“二次打擊”理論為基礎(chǔ)對(duì)自噬在非酒精性脂肪肝中的作用進(jìn)行了一定的研究，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)適當(dāng)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬功能可以起到一定程度的預(yù)防非酒精性脂肪肝產(chǎn)生、發(fā)展的作用，希望借此來(lái)探索出防治非酒精性脂肪肝的新途徑，從而達(dá)到提升我國(guó)非酒精性脂肪肝防治水平的目的。