腫瘤相關巨噬細胞分泌的細胞因子在腫瘤微環境中作用的研究進展

劉璐瑤 劉可可 張雯雯

[摘要] 腫瘤微環境（TME）內含多種細胞以及多種細胞因子，在腫瘤的增殖、侵襲以及轉移上都起到了重要的作用。腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）作為TME的重要組成部分，主要通過其分泌的細胞因子與腫瘤細胞相互作用，進而調控腫瘤的進展。本文對TAMs分泌的細胞因子在TME中的作用進行概述，包括腫瘤的侵襲、遷移以及血管生成等。靶向TME中TAMs分泌細胞因子進行干預，有望成為腫瘤一種新的治療策略。

[關鍵詞] 腫瘤相關巨噬細胞；細胞因子；腫瘤微環境；治療

[中圖分類號] R730.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（b）-0030-04

Advances in the role of cytokines secreted by tumor-associated macrophages in tumor microenvironment

LIU Luyao LIU Keke ZHANG Wenwen CAO Juan DU Aobo LI Bo

Experimental Teaching Center， Hospital of Stomatology， Jilin University， Jilin Province， Changchun 130021， China

[Abstract] Tumor microenvironment （TME） contains multiple cells and cytokines， which play an important role in tumor proliferation， invasion and metastasis. Tumor-associated macrophages （TAMs）， as an important component of TME， mainly interact with tumor cells through the cytokines secreted by them to further regulate tumor progression. In this paper， the role of cytokines secreted by TAMs in TME was summarized， including tumor invasion， migration and angiogenesis. Targeting TAMs secreted cytokines in TME for intervention is expected to be a new therapeutic strategy for tumors.

[Key words] Tumor-associated macrophages； Cytokines； Tumor microenvironment； Therapy

腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）內含多種細胞及其分泌的細胞因子所形成的復雜細胞-因子網絡，腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrop-hages，TAMs）來源的細胞因子在這個網絡中占據了重要的地位，可以通過不同的機制對腫瘤進行調控，進而在腫瘤的增殖、侵襲、轉移以及血管生成等方面發揮重要的作用。

1 腫瘤微環境

TME是腫瘤存在的細胞環境，由增生的腫瘤細胞、腫瘤基質、血管、浸潤的炎癥細胞和多種相關的組織細胞組成，還包括細胞外基質（extracellular matrix，ECM）、生長因子、細胞因子以及局部和/或全身產生的其他蛋白質、微生物菌群也可以存在于TME中[1]，它們和氧氣水平、pH一起構成了TME[2]。腫瘤和周圍的微環境是密切相關的，并且不斷地相互作用。腫瘤可通過釋放細胞外信號，促進腫瘤血管生成以及誘導外周免疫耐受來影響微環境，而微環境中的免疫細胞則可影響腫瘤細胞的生長和演化[3]。

TME中的腫瘤相關成纖維細胞通常具有促進侵襲和生成血管生長因子的作用[4]；內皮細胞生成提供營養和氧氣的血管，為腫瘤細胞遷移提供逃逸路徑，局部的“血管生成”信號可以保護腫瘤細胞[5]；巨噬細胞根據其細胞亞型的不同分別具有支持或拮抗T細胞的功能，并可通過表皮生長因子（ECF）促進腫瘤細胞遷移，也可以通過血管內皮生長因子（VEGF）促進血管滲漏；樹突狀細胞可以收集提呈抗原細胞[2]。實質上，TME通過這些細胞所分泌的各種因子以及外來的其他因子相互交織所形成的因子網絡發揮其作用，從而影響腫瘤的增殖、侵襲、轉移、血管生成以及血管滲漏等。

2 腫瘤相關巨噬細胞

在腫瘤進展期間，血液中的單核細胞和巨噬細胞被積極招募到腫瘤中，在TME內各種因素的作用下，形成TAMs，加速腫瘤進展。TAMs是TME的關鍵參與者，由于其特有的可塑性，可以獲得許多不同的表型，并以不同的方式對腫瘤發生的各個階段做出相應的貢獻[6]。

TME中的局部因子，如細胞因子、代謝產物、營養物質，甚至是元素，都能抑制腫瘤內T細胞的腫瘤效應，使腫瘤得以持續發展。研究[7]表明，TAMs能通過生產介質調控腫瘤的生長，其中包括分泌生長因子和細胞因子支持腫瘤細胞存活和增殖；細胞外基質降解酶以及其他組織和結構的調節因素有利于腫瘤細胞侵襲和轉移；促血管生成劑傳遞營養和氧氣到腫瘤內。TAMs還可以通過表達細胞表面蛋白和釋放可溶性因子促進癌癥免疫、逃避免疫抑制功能以及抗腫瘤免疫[8]。此外，TAMs分泌的細胞因子和其他蛋白質，如CCL-17、CCL-22、轉化生長因子β（TGF-β）、IL-10、Arginase 1和Galactosin 3都對腫瘤的免疫抑制做出了重大貢獻[9]。

3 TAMs分泌的主要細胞因子在TME中的作用

TAMs在TME中主要是通過其分泌的因子發揮作用。TAMs分泌的因子具有直接調控腫瘤生長和轉移的能力，包括EGF、細胞因子[如白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF）]、趨化因子（如CXCL17和CCL24）等[10]。TAMs能促進TME中IL-10和TGF-β的高水平表達；TAMs可以響應于TEM的刺激表達炎性細胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-12和TNF-α）；TAMs可以產生基質和腫瘤細胞的激活因子[EGF、堿性成纖維生長因子（bFGF）、VEGF、血小板衍生生長因子（PDGF）和TGF-β]，從而調控腫瘤的發生發展。這些發現表明TAMs分泌的因子與作用于腫瘤進展的TME之間的相互作用[6]。本文主要介紹幾種TAMs分泌的細胞因子在TME中的作用。

3.1 TNF-α

研究[11]表明，TAMs分泌的TNF-α能促進腫瘤的生長和轉移。TNF-α可通過誘導編碼核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）依賴性抗凋亡分子的基因從而增強腫瘤細胞的存活概率[12]。TNF-α通過刺激基因毒性分子的產生來促進腫瘤的發生，基因毒性分子即為可以導致DNA損傷和突變的分子，如NO和活性氧（ROS）。TNF-α的分泌增多會導致遺傳多態性，從而導致多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、膀胱癌、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、胃癌和乳腺癌的風險增加以及各種血液性惡性腫瘤的不良預后[13]。TNF-α增強腫瘤進展的作用包括促進腫瘤血管生成和轉移以及損害免疫監視。在TNF-α受體TNFR1和TNFR2缺陷的小鼠中發現腫瘤的發生概率降低；在缺乏藥物和磷脂轉運蛋白MDR2的膽汁郁積的肝癌小鼠中，也發現了TNF-α對腫瘤的促進作用；在腫瘤進展期間用TNF-α特異性中和抗體處理會導致轉化的肝細胞凋亡并且無法發展成HCC，這也提出了TNF-α在HCC的進展階段中的重要作用[13]。TNF-α信號通路對于促進結腸腺癌細胞系至肝轉移至關重要。在腫瘤移植模型中，給予荷瘤小鼠脂多糖（lipopo-lysaccharide，LPS）誘導產生TNF-α會刺激肺組織中轉移性腫瘤的生長。總而言之，TNF-α是參與各種類型癌癥的起始、增殖、血管生成和轉移的重要因子[14]。

3.2 TGF-β

TAMs分泌的TGF-β抑制自然殺傷細胞（natural killer cell，NK cell）的細胞溶解活性。TGF-β信號傳導由Smad蛋白（drosophila mothers against decapentaplegic protein）介導。Smad蛋白是TGF-β通路中血清/色激酶受體下游的重要分子。在巨噬細胞中，沒有其他已知的與Smad蛋白無關的TGF-β信號通路被激活。此外，TGF-β減少樹突狀細胞（DCs）遷移并增加細胞凋亡，從而減少抗原呈遞和下調適應性免疫應答[15]，并促進CD4+T細胞向Th2型分化。CD8+T細胞的抗腫瘤作用也受到TGF-β的抑制，其機制為抑制了一些細胞裂解基因的表達，如粒酶A、粒酶B、γ干擾素（IFN-γ）和FAS配體，進而促進了Tregs細胞群的擴大[16]。Tregs進一步抑制CD14+、CD68+巨噬細胞的殺傷腫瘤功能[17]，從而起到保護腫瘤的作用。

3.3 IL-6

TAMs分泌的IL-6通過許多下游介質作用于腫瘤細胞以支持腫瘤增殖、存活和轉移性播散[18]。此外，IL-6可以在TME內的其他細胞上產生外源性作用，通過支持腫瘤血管生成和逃避免疫監視來維持促腫瘤周圍環境[19]。IL-6是一種關鍵的促生長因子和抗凋亡因子[14]。IL-6受體復合物是由IL-6Rα和糖蛋白130（gp130）組成的異二聚體，后者負責信號傳導。激活gp130、觸發Janus酪氨酸激酶（JAK1）對信號傳導和轉錄活化因子（STAT）中STAT1和STAT3的磷酸化。通過IL-6激活STAT3途徑，導致表皮間充質轉化（EMT），隨之引起細胞遷移[20]。研究[21]表明，對IL-6/STAT3信號通路的抑制可以減少胰腺癌細胞的EMT和炎癥發生。大多數IL-6靶基因參與細胞周期進程和抑制凋亡，強調了IL-6在腫瘤發生中的重要性。已經發現IL-6在卡波西肉瘤和MM的發病機制中起到關鍵作用。最近的研究[22]也顯示IL-6與發生霍奇金淋巴瘤的風險升高相關。此外，IL-6與腫瘤不良預后相關，在研究IL-6控制漿細胞惡性疾病MM的生長來源時發現小鼠對漿細胞瘤誘導具有拮抗性。在骨髓細胞中編碼IKKβ基因的缺失和IL-6信號傳導的抑制降低了腫瘤發生的尺寸，證明在癌癥模型中IL-6主要負責刺激腫瘤生長[23]。

3.4 IL-10

IL-10是一種多功能細胞因子，可以讓惡性細胞逃避免疫監視，起到促進腫瘤的作用[24]。TAMs分泌IL-10的能力與另一種腫瘤衍生分子前列腺素E2（PGE2）相關，PGE2可以通過EP2和EP4受體調節TAMs極化[25]。TAMs來源的IL-10在自分泌循環中起作用，以抑制IL-12的表達，并抑制IFN-γ的釋放[17]。

IL-10同樣可以激活STAT3。然而，IL-10的效果與IL-6截然相反，因為IL-10具有免疫抑制和抗炎作用。IL-10可以通過抑制NF-κB的活性，從而抑制促炎細胞因子的產生，包括TNF-α、IL-6和IL-12[26]。最近的研究[27]表明，IL-10具有增強抗腫瘤免疫的免疫刺激活性。IL-10在腫瘤消退期間也顯示出調節凋亡和抑制血管生成的作用。在乳腺癌和卵巢癌中，IL-10的表達可以抑制腫瘤的進展和擴散。IL-10的活化下調TAMs產生VEGF、TNF-α和IL-6，這可以說明IL-10在腫瘤基質中的抑制作用[14]。IL-10同時也具有促進腫瘤進展的作用。IL-10對腫瘤細胞的直接影響可能有益于腫瘤生長。例如，IL-10的自分泌和旁分泌可能在腫瘤細胞的增殖和存活中起到重要作用。這種影響的基礎主要是STAT3的活化，從而導致了抗凋亡基因如BCL-2或BCL-XL的上調[28]。此外，有文獻[29]表明TAMs分泌的IL-10通過產生促進B細胞和淋巴瘤存活的TNF家族成員細胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）促進伯基特淋巴瘤的發展。大量的IL-10也與擴散的B細胞淋巴瘤患者的不良預后相關[30]。除調節腫瘤細胞的直接生長外，IL-10抑制適應性免疫反應的能力也被認為有利于腫瘤逃避免疫監視。總之，IL-10對腫瘤進展中有著復雜的影響。IL-10不是單獨發揮其功能的，可能是依賴于TME中的其他細胞因子或因素發揮作用的。

4 結語與展望

TME是腫瘤侵襲和轉移、賴以生存的重要環境。其中，TAMs及其分泌的細胞因子在TME中起到了重要的作用。TAMs釋放細胞因子到TME中，與其他基質細胞分泌的細胞因子形成復雜的細胞因子網絡，并與各種細胞之間進行交互作用，進而調控腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移以及血管生成等，進而有利于腫瘤的進一步發展。本文著重討論了TAMs分泌的幾種細胞因子在腫瘤發生發展中的作用。基于這些細胞因子的作用，未來可以針對其進行免疫抑制，從而抑制腫瘤的進展，可以靶向這些細胞因子，通過調控細胞因子的合成、分泌以及與受體的結合，例如對細胞進行基因調控阻斷細胞因子的合成；加入相應的抑制劑如siRNA和抗體抑制細胞因子的分泌；加入受體抑制劑阻斷其與受體的結合等方法，從而干預其介導的腫瘤增殖、侵襲、轉移以及血管生成，影響腫瘤的發生發展，為腫瘤的治療提供新型的潛在的治療靶點。

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（收稿日期：2018-10-10 本文編輯：封 華）