貝前列素鈉聯合依帕司他片治療老年糖尿病周圍神經病變患者的臨床研究

陸偉霞

【摘要】 目的：探討貝前列素鈉聯合依帕司他片治療老年糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的效果。方法：篩選2016年5月-2017年5月在筆者所在醫院就診的DPN患者共88例作為研究對象。采取隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組44例。兩組均采取常規干預措施。對照組口服貝前列素鈉片（40 μg/次，3次/d）。觀察組在對照組基礎上口服依帕司他片（1片/次，3次/d）。連續治療4周后，比較兩組血糖水平、神經傳導速度、神經病變主觀感覺癥狀問卷評分（TSS）、多倫多臨床評分系統（TCSS）評分及安全性指標。結果：治療4周后，觀察組患者糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖、空腹血糖水平及TSS、TCSS評分均低于對照組，正中神經、腓總神經運動神經傳導速度和感覺神經傳導速度均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.01）。觀察組2例患者發生輕度肝腎功能異常，兩組患者血尿常規、血壓、心率、心電圖未見異常變化。

結論：貝前列素鈉聯合依帕司他片治療老年DPN可顯著改善患者的血糖水平和神經癥狀，提高神經傳導速度，且安全性好。

【關鍵詞】 貝前列素鈉; 依帕司他片; 糖尿病周圍神經病變; 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.13.002 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）13-000-03

Clinical Study of Berprost Sodium Combined with Ipasadar Tablets in the Treatment of Senile Diabetic Peripheral Neuropathy/LU Weixia.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（13）：-6

【Abstract】 Objective：To investigate the efficacy of Berprost Sodium combined with Ipasadar Tablets in the treatment of senile diabetic peripheral neuropathy（DPN）.Method：Eighty-eight DPN patients were selected from May 2016 to May 2017 in our hospital and randomly divided into observation group and control group，with 44 patients in each group.Both groups received therapy routine diabetes treatment.Patients in the control group were orally given with Berprost Sodium（40 μg/time and tid）.On basis of the control group，patients in the observation group were given with Ipasadar Tablets（1 tablet/time and tid）.After 4 weeks treatment，blood glucose level，nerve conduction speed，subjective sensory symptoms questionnaire（TSS） for neuropathy，Toronto clinical scoring system（TCSS），and the safety indicators were compared between the two groups.Result：After 4 weeks treatment，levels of glycosylated hemoglobin，2 h postprandial blood glucose，fasting blood glucose and scores of TSS and TCSS were lower，while sensory nerve conduction velocity and motor nerve conduction velocity of median nerve and nervus peroneus communis were higher than those of the control group，and the differences were statistically significant（P<0.01）.Two patients in the observation group had mild hepatic and renal dysfunction，and there were no abnormal changes in hematuria routine，blood pressure，heart rate，and electrocardiogram in the two groups.Conclusion：Berprost Sodium combined with Ipasadar Tablets in the treatment of senile DPN can significantly improve blood sugar level and the neurological symptoms，increase the nerve conduction speed，and is good safety.

【Key words】 Berprost Sodium; Ipasadar Tablets; Diabetic peripheral neuropathy; Safety

First-authors address：Guangdong Jiangnan Hospital，Guangzhou 510300，China

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病常見的慢性并發癥之一，是由長期高血糖引起代謝和微血管病變所致的神經病變，據報道其發病率高達80%～100%[1]。DPN發病后如得不到及時治療，可累及感覺、運動和自主神經，出現四肢對稱性復發性神經病變，表現為冷熱覺減退、皮膚麻木感、針刺樣疼痛等典型癥狀，甚至可產生肌肉萎縮[2]。現代醫學對于DPN 尚無根治性治療藥物，主要治療方法控制血糖、鎮痛、改善循環、營養神經等常規治療，但總體療效欠佳，目前臨床推薦使用多種藥物聯合干預DPN，從多層次、多靶點進行干預[3-4]。貝前列素鈉是前列環素衍生物，其治療老年DPN效果明顯，安全性良好，且能有效改善患者的血管內皮功能[5]。研究表明，依帕司他片是一種有效的醛糖還原酶抑制劑，可顯著改善DPN患者的神經癥狀體征，提高神經傳導速度，且具有良好的安全性和耐受性[6]。本研究采取貝前列素鈉聯合依帕司他片用于老年DPN患者，在改善患者的血糖水平、神經癥狀和傳導速度方面取得滿意效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2016年5月-2017年5月在筆者所在醫院就診的DPN患者共88例作為研究對象。納入標準：2型糖尿病診斷符合中華醫學會糖尿病學分會制定的《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》標準[7];DPN診斷符合中華醫學會神經病學分會神經肌肉病學組制定的《糖尿病周圍神經病診斷和治療共識》標準[8];年齡30～70歲，性別不限;入組前1個月未給予藥物治療者。排除標準：合并心腦血管、肝、肺、腎、造血系統等嚴重疾病;精神病患者;伴惡性腫瘤、甲狀腺疾病;合并糖尿病其他嚴重并發癥;感染、化學物質損害、金屬中毒等非糖尿病所致神經病變;慢性酒精中毒病史者。兩組患者治療期間未見脫落病例。采取隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組44例。對照組：男26例，女18例;年齡60～68歲，平均（65.76±8.33）歲;糖尿病病程7～16年，平均（12.17±2.58）年;周圍神經病變3～7年，平均（5.29±0.71）年。觀察組：男28例，女16例;年齡61～70歲，平均（65.03±8.05）歲;糖尿病病程8～15年，平均（11.98±2.83）年;周圍神經病變3.5～7.5年，平均（5.57±0.75）年。兩組患者以上臨床資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審查同意。患者自愿接受本治療方案，并與患者簽署知情協議書。

1.2 治療方法

基礎治療：參照文獻[8]采取常規干預措施，包括口服降糖藥或使用胰島素控制血糖、飲食管理、糖尿病知識教育等。對照組給予貝前列素鈉片（北京泰德制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20083589），飯后口服，40 μg/次，3次/d。觀察組在對照組基礎上給予依帕司他片（揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20040012），飯前口服，1片/次，3次/d。療程：兩組連續治療4周。

1.3 觀察指標及評價標準

治療前及治療4周后對相關指標進行評定和檢測。（1）血糖水平：采用全自動糖化血紅蛋白分析儀測定所有患者的糖化血紅蛋白（HbA1c），采取血糖檢測儀測定所有患者空腹血糖（FBG），并于進食后2 h采用大型全自動生化分析儀測量餐后2 h血糖（2 h PG）。（2）神經傳導速度：采用肌電圖儀測量所有患者的運動神經傳導速度（MNCV）和感覺神經傳導速度（SNCV）（正中神經和腓總神經）。（3）神經病變主觀感覺癥狀問卷評分（TSS）：評價所有患者的感覺神經系統癥狀（燒灼感、麻木、刺痛等），根據發生頻率（偶爾、經常、持續）和嚴重程度（無、輕度、中度、重度）評分，患者得分越高說明病情越重[9]。（4）多倫多臨床評分系統（TCSS）評分：對所有患者的感覺功能、神經癥狀、神經反射進行評分，DPN陰性：TCSS評分為0～5分;輕度DPN：TCSS評分為6～8分;中度DPN：TCSS評分為9～11分;重度DPN：TCSS評分為12～19分[10]。（5）兩組安全性評價：監測患者療程中血尿常規、血壓、心率、肝腎功能、心電圖，記錄兩組不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采取SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血糖水平變化比較

治療4周后，兩組患者HbA1c、FBG、2 h PG水平均降低（P<0.01），且觀察組患者HbA1c、FBG、2 h PG水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01），見表1。

2.2 兩組神經傳導速度比較

治療4周后，兩組患者正中神經和腓總神經運動神經傳導速度、感覺神經傳導速度均增加，且觀察組患者正中神經、腓總神經的傳導速度高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.01），見表2。

2.3 兩組TSS和TCSS評分比較

治療4周后，兩組患者TSS和TCSS評分均明顯降低（P<0.01），且觀察組患者TSS和TCSS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01），見表3。

2.4 兩組安全性分析

觀察組2例患者發生輕度肝腎功能異常，兩組患者血尿常規、血壓、心率、心電圖未見異常變化。

3 討論

目前DPN確切的發病機制尚未完全清楚，國內外學者達成的共識為高血糖所產生的代謝紊亂、血管內皮障礙、神經營養因子等是該病發生發展的重要因素之一。高血糖、血脂的長期代謝異常，可引起營養神經的小動脈內膜、血管基底膜增厚，血管內皮細胞增生，管壁內脂肪、多糖類及血小板凝聚沉積等，使管腔狹窄甚至閉塞，導致肢體神經缺血、缺氧;高糖狀態也能夠激活多元醇途徑、蛋白激酶C、糖基化終末產物形成、自由基生成增多等，增強體內的氧化應激反應及使神經營養因子缺乏，最終引起神經損傷[11-13]。

貝前列素鈉是前列環素類似物，是一種作用最強的內源性血小板抑制劑，可通過血小板和血管平滑肌的前列環素（PGI2）受體，激活腺苷酸環化酶，使細胞內環磷酸腺苷（cAMP）濃度增加，抑制Ca2+流入、血栓素A2合成，達到抗血小板和擴張血管的效果，改善微循環;貝前列素鈉也能降低外周小血管阻力，擴張外周神經的血管，提高了紅細胞攜氧、變形能力，改善對缺血神經的供氧;通過改善血管神經組織的微循環，對髓鞘形成和軸突再生有促進作用，以修復受損神經[14-15]。依帕司他是醛糖還原酶非競爭性抑制劑，通過抑制醛糖還原酶將葡萄糖代謝成山梨醇，降低山梨醇和果糖蓄積在周圍神經中，以增加神經傳導速度;依帕司他也能抑制蛋白激酶C信號通路，增加內皮細胞一氧化氮形成，抑制高糖介導的中性粒細胞-內皮細胞黏附及內皮黏附因子的表達，達到改善神經血管功能的作用[6，16]。

既往文獻報道貝前列素鈉、依帕司他治療DPN均有一定療效，但單獨使用上述兩種藥物，其總體效果欠理想[17-18]。雖然貝前列素鈉、依帕司他片治療DPN藥理機制不相同，但聯合應用兩藥的效果及安全性報道少見。本研究結果顯示，治療4周后，觀察組患者HbA1c、FBG、2 h PG水平及TSS和TCSS評分低于對照組，正中神經、腓總神經MNCV和SNCV高于對照組，差異有統計學意義，說明貝前列素鈉聯合依帕司他片有助于改善老年DPN患者的血糖水平、神經傳導速度和神經病變;本研究也發現觀察組2例患者發生輕度肝腎功能異常，兩組患者的血尿常規、血壓、心率、心電圖未見異常變化，提示貝前列素鈉聯合依帕司他片治療老年DPN具有良好的安全性。

綜上所述，貝前列素鈉聯合依帕司他片治療老年DPN可顯著改善患者的血糖水平和神經癥狀，提高神經傳導速度，且安全性好。

參考文獻

[1]裴靜德.西格列汀聯合依帕司他治療糖尿病周圍神經病變的效果觀察[J].中國醫學創新，2018，15（14）：33-37.

[2]白羊，章永壘，黃奮飛，等.神經生長因子聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的系統評價[J].中國醫學創新，2016，13（6）：105-108.

[3]吳丹靜，王玉香，李玉婷，等.低頻脈沖經絡治療儀治療老年糖尿病周圍神經病變的效果[J].中國老年學雜志，2017，37（5）：1122-1123.

[4]蔡艷.苦碟子注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變臨床研究[J].中華中醫藥學刊，2018，36（8）：1989-1993.

[5]李潔，安麗，任利群.貝前列素鈉治療老年糖尿病周圍神經病變患者的臨床療效及對血清一氧化氮和內皮素-1水平的影響[J].中華老年醫學雜志，2018，38（4）：420-422.

[6]劉志民，馮憑，沈稚舟，等.一種新的依帕司他片治療糖尿病周圍神經病變的隨機對照多中心臨床研究[J].中華內分泌外科雜志，2018，12（1）：61-69.

[7]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中華糖尿病雜志，2018，10（1）：4-67.

[8]中華醫學會神經病學分會肌電圖與臨床神經電生理學組，中華醫學會神經病學分會神經肌肉病學組.糖尿病周圍神經病診斷和治療共識[J].中華神經科雜志，2013，46（11）：787-789.

[9] Young M J，Boulton A J，MacLeod A F，et al.A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population[J].Diabetolgoia，1993，36（2）：150-154.

[10]劉鳳，毛季萍，顏湘，等.多倫多臨床評分系統在糖尿病周圍神經病變中的應用價值[J].中南大學學報：醫學版，2008，33（12）：1137-1141.

[11]楊秀穎，張莉，陳熙，等.2型糖尿病周圍神經病變機制研究進展[J].中國藥理學通報，2016，32（5）：598-602.

[12] Jiang D Q，Zhao S H，Li M X，et al.Prostaglandin E1 plus methylcobalamin combination therapy versus prostaglandin E1 monotherapy for patients with diabetic peripheral neuropathy：A meta-analysis of randomized controlled trials[J].Medicine（Baltimore），2018 ，97（44）：e13020.

[13]馮翠娥，石振東.木丹顆粒聯合貝前列素鈉、依帕司他治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察[J].中國醫院用藥評價與分析，2015，15（1）：44-46.

[14]趙海燕，張長寧，黎麗萍，等.前列地爾注射液聯合貝前列素鈉治療糖尿病周圍神經病變67例[J].醫藥導報，2018，37（7）：850-852.

[15]劉麗仙，梁曉美，吳明東，等.貝前列素聯合高壓氧治療糖尿病周圍神經病變的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（18）：1657-1659.

[16] Liu J，Sun B，Ban B，et al.Treatment of type 2 diabetic peripheral neuropathy patients of qi-yin deficiency complicated phlegm-dampness blocking collaterals syndrome by internal application of Qigui Mixture and external application of Qigui Huoxue Lotion：a clinical study[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2014，34（9）：1053-1058.

[17]劉世明，張娟，成百朵.甲鈷胺、貝前列腺素鈉口服治療糖尿病周圍神經病變療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2015，24（32）：3575-3631.

[18]李平，馬建華，高佳麟，等.依帕司他治療糖尿病周圍神經病變安全性和有效性的隨機、對照、多中心臨床研究[J].中華內分泌代謝雜志，2015，9（9）：743-747.