西那卡塞與甲狀旁腺切除術(shù)治療腎性甲旁亢患者療效的Meta分析

溫童　王圳　周茹　張欣洲

摘要：目的? 采用Meta分析探討西那卡塞與甲狀旁腺切除術(shù)治療腎性甲旁亢的療效，為臨床上治療腎性甲旁亢的方案選擇提供參考。方法? 檢索PubMed、EMBASE、Cochrane、Webof Science電子數(shù)據(jù)庫，篩選出符合納入標準的文獻，使用Cochrane中心推薦的方法進行文獻偏倚風險評估。提取最終納入文獻的相關(guān)效應(yīng)量，使用RevMan5.2軟件進行數(shù)據(jù)合并及分析，評價兩種治療方案的療效。結(jié)果? 共檢出文獻1289篇，納入符合要求文獻共5篇，其中1篇RCT，4篇隊列研究，共計腎性甲旁亢患者370例。Meta分析結(jié)果示，西那卡塞組與甲狀旁腺切除術(shù)組血甲狀旁腺素（MD=135.48，95% CI：-123.85～394.80，P=0.31）、血鈣（MD=-0.08，95% CI：-0.27～0.10，P=0.37）、血磷（MD=-0.02，95% CI：-0.16～0.12，P=0.78）、血堿性磷酸酶（MD=56.66，95% CI：-75.42～188.75，P=0.40）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論? 西那卡塞與甲狀旁腺切除術(shù)治療腎性甲旁亢相比，在控制血甲狀旁腺素、血鈣、血磷、血堿性磷酸酶的效果上無差異，療效相當。

關(guān)鍵詞：西那卡塞;腎性甲旁亢;甲狀旁腺切除術(shù);Meta分析

中圖分類號：R69? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.025

文章編號：1006-1959（2019）14-0078-05

Abstract：Objective? To investigate the efficacy of cinacalcet and parathyroidectomy in the treatment of renal hyperparathyroidism with meta-analysis， and to provide a reference for the clinical options for the treatment of renal hyperparathyroidism. Methods? PubMed， EMBASE， Cochrane， and Webof Science electronic databases were searched， and the literatures that met the inclusion criteria were screened and the risk of literature bias was assessed using the method recommended by the Cochrane Center. The relevant effect sizes were finally extracted into the literature， and data were combined and analyzed using RevMan 5.2 software to evaluate the efficacy of the two treatment regimens. Results? A total of 1289 articles were detected and 5 articles were included in the literature. Among them， 1 RCT， 4 cohort studies， and 370 patients with renal hyperparathyroidism. Meta-analysis showed that the parathyroid hormone （MD=135.48， 95% CI： -123.85-394.80， P=0.31）， Blood calcium （MD=-0.08， 95% CI： -0.27～0.10， P=0.37）， blood phosphorus （MD=-0.02， 95% CI： -0.16～0.12， P=0.78）， blood alkaline phosphatase （ MD=56.66， 95% CI： -75.42～188.75， P=0.40）， the difference was not statistically significant （P<0.05）. Conclusion Cinacalcet has no difference in the control of blood parathyroid hormone， serum calcium， blood phosphorus and blood alkaline phosphatase compared with parathyroidectomy for renal hyperparathyroidism.

Key words：Cinacalcet;Renal parathyroidism;Parathyroidectomy;Meta-analysis

腎性甲狀旁腺功能亢進癥（uremic hyperparathyroidism），簡稱腎性甲旁亢，是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）常見而嚴重的并發(fā)癥[1]，包括繼發(fā)性甲旁亢（secondaryhyperparathyroidism，SHPT）和三發(fā)性甲旁亢。CKD患者由于鈣磷代謝紊亂、活性維生素D缺乏等，刺激甲狀旁腺增生、肥大，過多分泌甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）而引起SHPT[2];若未得到控制，甲狀旁腺持續(xù)受到刺激，部分組織增生形成腺瘤，自主分泌過多的PTH，即三發(fā)性甲旁亢[3]。腎性甲旁亢會引起轉(zhuǎn)移性骨化、增加骨折風險[4]、血管鈣化、增加心血管事件發(fā)生率和病死率等，嚴重影響患者的健康和生活質(zhì)量[3，4]。因此，對于CKD患者，需嚴格控制CKD-MBD的相關(guān)指標，如血PTH、血鈣、血磷、血堿性磷酸酶等。

腎性甲旁亢傳統(tǒng)的有效治療方法主要為外科手術(shù)治療[5]。西那卡塞被應(yīng)用治療于腎性甲旁亢，其可活化甲狀旁腺表面的鈣敏感受體（CaSR），增加其對鈣離子的敏感性，在有效抑制PTH分泌的同時，可以降低血鈣、血磷、血堿性磷酸酶等[6]，縮小甲狀旁腺的體積[7]，延緩心血管鈣化[8， 9]等，在治療腎性甲旁亢中有廣泛的應(yīng)用前景。目前西那卡塞與經(jīng)典外科手術(shù)在治療腎性甲旁亢中的優(yōu)劣尚無定論[10]，本研究通過Meta分析比較兩者在治療后各項實驗室指標的差異，客觀評估兩者療效，以期為臨床上腎性甲旁亢治療方案的選擇提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻檢索? 通過計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane、Webof Science數(shù)據(jù)庫;文獻檢索時間為建庫至2019年4月。檢索關(guān)鍵詞包括“Hyperparathyroidism”“Cinacalcet”“parathyroidectomy”等。對各個關(guān)鍵詞都進行PubMed檢索得到Mesh等位詞，各等位詞之間用“OR”連接，得到3組關(guān)鍵詞，3組間用“AND”連接。

1.2納入及排除標準? 納入標準：①研究類型：截止2019年4月國外已發(fā)表的關(guān)于西那卡塞與甲狀旁腺切除術(shù)治療繼發(fā)性甲旁亢患者的療效的RCT及隊列研究，納入英文文獻;②研究對象：慢性腎功能不全引起甲旁亢的患者;③干預(yù)措施：藥物組為西那卡塞，手術(shù)組為甲狀旁腺切除術(shù);④治療后隨訪有血PTH、血鈣、血磷、血堿性磷酸酶的具體數(shù)值，隨訪時間≥6個月。排除標準：①屬于橫斷面研究的文獻、綜述、信件等其他非一次文獻資料;②信息不完整、動物實驗、只有摘要和缺乏全文的文獻資料，重復研究;③非腎病相關(guān)的甲旁亢文獻研究;④無對照組的文獻研究。

1.3文獻篩選? 經(jīng)過剔除重復文獻，針對標題和或摘要進行閱讀，得到可能納入的文獻。對可能納入的文獻進行全文閱讀，按納入標準進行篩選，得到最終納入的研究。以上篩選工作由兩位研究者獨立進行，交叉核對納入研究的結(jié)果，若有分歧難以決定該文獻納入與否時，通過討論達成共識或者由第3位研究者決定其是否納入。

1.4文獻偏倚風險評估及數(shù)據(jù)提取? 評價RCT的偏倚風險采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的“偏倚風險評估工具”[11]，評估項目包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、是否盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源（每項均有3個等級：低偏倚風險、高偏倚風險、偏倚風險不確定）。評價隊列研究的偏倚風險采用NOS量表評分，評分項目（共9分）包括：研究對象的選擇（4分）、組間可比性分析（2分）、結(jié)果測量（3分）。由2位研究者獨立評價納入文獻的質(zhì)量，對有分歧的研究通過討論達成共識或者由第3位研究者協(xié)助決定。

1.5統(tǒng)計學方法? 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件對納入的研究進行統(tǒng)計學分析。采用Q檢驗進行異質(zhì)性檢驗：若P<0.1和（或）I2>50%，則認為研究間存在較大的異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型（randomeffectmodel，REM）進行分析;反之，使用固定效應(yīng)模型（fixedeffectmodel，F(xiàn)EM）。結(jié)局指標為連續(xù)型變量的采用平均差（meandifference，MD）表示及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）進行分析。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果? 根據(jù)各數(shù)據(jù)庫檢索策略共檢索到1289篇文獻，其中PubMed 360篇，EMBASE 586篇，Cochrane 45篇，Webof Science 298篇。經(jīng)過剔除重復、瀏覽標題和摘要、全文閱讀后，按照納入標準最終納入5篇文獻[12-16]，見圖1。

2.2納入研究的基本特征? 最終納入1篇RCT及4篇隊列研究，其中3篇[12， 13， 15]來自美國研究，1篇[14]來自埃及研究，1篇[16]來自荷蘭，共計腎性甲旁亢370例，其中西那卡塞組258例，甲狀旁腺切除術(shù)組112例，納入文獻的特征匯總見表1。

2.3納入研究的偏倚風險評估? 納入的1篇RCT[13]采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的“偏倚風險評估工具”[11]進行偏倚風險評估，隨機分配方法及分配方案隱藏不詳，盲法為低風險，有完整的數(shù)據(jù)，無選擇性報告情況，未發(fā)現(xiàn)其他偏倚來源。其余4篇隊列研究的偏倚評價采用NOS量表評分，見表2。

2.4兩組血PTH比較? 5篇文獻均報道了治療后1年的血PTH水平，經(jīng)過單位轉(zhuǎn)換統(tǒng)一為pg/ml。因P<0.1，I2=99%，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療后1年，西那卡塞組與甲狀旁腺切除術(shù)組血PTH比較，差異無統(tǒng)計學意義（MD=135.48，95%CI：-123.85～394.80，P=0.31），見圖2。

2.5兩組血鈣比較? 共4篇研究[12，13，15，16]提及血鈣水平比較，Soliman AR等[14]研究提供1年后血清游離鈣水平，未提供血清總鈣水平或兩者之間的轉(zhuǎn)換關(guān)系，無法獲取原始數(shù)據(jù)進行轉(zhuǎn)換，故不納入。納入數(shù)據(jù)單位統(tǒng)一轉(zhuǎn)換成mmol/L。因P<0.1，I2=96%，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療后1年，西那卡塞組與甲狀旁腺切除術(shù)組血鈣比較，差異無統(tǒng)計學意義（MD=-0.08，95%CI：-0.27～0.10，P=0.37），見圖3。

2.6兩組血磷比較? 僅有3篇文獻[12-14]報道了血磷水平。因P<0.1，I2=81%，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：治療后1年，西那卡塞組與甲狀旁腺切除術(shù)組血磷比較，差異無統(tǒng)計學意義（MD=-0.02，95%CI：-0.16～0.12，P=0.78），見圖4。

2.7兩組血堿性磷酸酶比較? 僅有2篇文獻[12，13]報道了治療后1年的血堿性磷酸酶，將各數(shù)據(jù)單位統(tǒng)一轉(zhuǎn)換為U/L。因P<0.1，I2=98%，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療1年后，西那卡塞組與甲狀旁腺切除術(shù)組血堿性磷酸酶比較，差異無統(tǒng)計學意義（MD=56.66，95%CI：-75.42～188.75，P=0.40），見圖5。

3討論

CKD引起甲旁亢的發(fā)病機制較復雜，與高磷血癥、高鈣血癥、高PTH等生化指標異常相關(guān)，隨著CKD的進展，各生化指標平衡破壞，引起腎性甲旁亢。傳統(tǒng)的內(nèi)科治療方法主要有透析并限磷飲食，口服活性維生素D及磷結(jié)合劑等藥物，但傳統(tǒng)內(nèi)科治療不能有效控制PTH的持續(xù)升高，故外科手術(shù)還是治愈的唯一方法。有研究表明，外科治療較傳統(tǒng)內(nèi)科治療方法更能降低心血管事件及總死亡率[17]。但是腎性甲旁亢患者常合并多個系統(tǒng)疾病，手術(shù)風險高，且術(shù)后易發(fā)生低鈣血癥、喉返神經(jīng)損傷、出血等并發(fā)癥。自2004年，西那卡塞成為第一個被美國FDA批準上市的鈣敏感受體（CaSR）激動劑后，其開始廣泛應(yīng)用于治療腎性甲旁亢，目前被認為是“藥物性甲狀旁腺切除”，且在2017年KDIGO指南中與骨化三醇、維生素D類似物同等被列為降PTH的一線藥物[18]。西那卡塞具有與甲狀旁腺切除術(shù)類似的效果，在降PTH的同時，能降血鈣、血磷、血堿性磷酸酶等生化指標，降低甲狀旁腺手術(shù)率。相比起手術(shù)的風險和并發(fā)癥，患者更容易接受口服藥物治療。但西那卡塞會引起胃腸道反應(yīng)及低鈣血癥[19]，且費用昂貴，需要聯(lián)用其余多種口服藥物，如骨化三醇、碳酸鈣等，影響患者依從性。兩者在臨床治療上各有其優(yōu)劣之處，目前尚存在爭議。2017年KDIGO指南認為，在CKD-MBD患者中，對PTH、血鈣、血磷的控制同等重要[18]。

本研究最終納入了5篇文獻，其中1篇為偏倚風險較低的RCT，4篇為質(zhì)量較高的隊列研究。Meta分析結(jié)果示，西那卡塞組與甲狀旁腺切除術(shù)組血甲狀旁腺素（MD=135.48，95%CI：-123.85～394.80，P=0.31）、血鈣（MD=-0.08，95%CI：-0.27～0.10，P=0.37）、血磷（MD=-0.02，95%CI：-0.16～0.12，P=0.78）、血堿性磷酸酶（MD=56.66，95%CI：-75.42～188.75，P=0.40）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P<0.05）。這與Soliman AR等[14]的研究結(jié)果基本相符合，認為在隨訪1年后，甲狀旁腺手術(shù)與西那卡塞相比較，在所研究的實驗室指標上無明顯統(tǒng)計學差異，但該研究同時發(fā)現(xiàn)在短期內(nèi)手術(shù)治療優(yōu)于西那卡塞治療。目前國內(nèi)外暫未發(fā)現(xiàn)西那卡塞與甲狀旁腺切除術(shù)在治療腎性甲旁亢的療效的Meta分析。研究結(jié)果顯示[2]，甲狀旁腺切除術(shù)可以提高終末期腎臟病相關(guān)甲旁亢患者的生活質(zhì)量（QoL），而西那卡塞并不能提高生活質(zhì)量，且兩者無直接比較其臨床療效。Dulfer RR等[20]研究報道，在三發(fā)性甲旁亢的治療中，甲狀旁腺切除術(shù)比西那卡塞有更高的治愈率，副作用均較小。Schneider R等[21]在關(guān)于外科治療與內(nèi)科治療的經(jīng)濟成本對比的研究中統(tǒng)計得出，使用9個月以上的西那卡塞的費用超過外科手術(shù)（包括術(shù)后動態(tài)治療）的費用。

綜上所述，在西那卡塞或甲狀旁腺手術(shù)治療腎性甲旁亢患者中，兩組在控制血PTH、血鈣、血磷、血堿性磷酸酶的療效中無明顯差異。但本研究仍存在不足之處：①納入的文獻均為國外研究，國內(nèi)暫無此研究相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)表;②納入的文獻和各研究的樣本量較少，存在一定的偏倚，且不足以進行亞組分析，需要多中心、大樣本量的RCT研究支持;③納入的RCT研究少，且該RCT隨機分配方法、研究分配隱藏未體現(xiàn)，存在一定的選擇偏倚;④納入的文獻存在較大的異質(zhì)性，除了因納入研究少外，可能與人群基本特征、干預(yù)措施、生化指標檢測方法等不一致相關(guān);⑤僅對比兩組的生化指標，并未有足夠數(shù)據(jù)對腎功能、癥狀改善率、安全性、不良反應(yīng)發(fā)生率、患者生存率、血管鈣化評分、經(jīng)濟成本等進行對比。今后需更多更全面的研究提供豐富的臨床資料，更全面地比較兩者的優(yōu)劣，為臨床上治療腎性甲旁亢的方案選擇提供更高質(zhì)量的證據(jù)。

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收稿日期：2019-3-29;修回日期：2019-4-8

編輯/杜帆