益氣養陰法加西醫常規治療IgA腎病的系統評價

龔彩弟 陳虹彤 熊沖 胡軍福 張威英 鐘建

〔摘要〕 目的 系統評價中醫益氣養陰法治療IgA腎病的有效性。方法 計算機檢索中國知網數據庫、萬方數據庫、維普全文數據庫、中國生物醫學文獻數據、PubMed、EMbase等數據庫建庫至2019年9月20日所納入的關于益氣養陰法治療IgA腎病的隨機對照研究，并且按照納入和排除標準進行數據提取，再根據Cochrane手冊提供的質量標準評價所納入的研究的方法學質量，采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。結果 最終納入15個隨機對照試驗，共1 032例患者，Meta分析結果顯示：與對照組相比，中醫益氣養陰法在降低IgA腎病患者的24 h尿蛋白定量、尿紅細胞數和血清肌酐，提高臨床有效率等方面優于單純西醫治療。結論 中醫益氣養陰法治療IgA腎病與單純西醫治療相比具有一定優勢，但是由于所納入研究樣本量較小且方法學質量較低，以上結論仍需大樣本、多中心、高質量的隨機雙盲對照試驗加以證實。

〔關鍵詞〕 IgA腎病;益氣養陰法;Meta分析;隨機對照試驗

〔中圖分類號〕R256.51 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.12.013

〔Abstract〕 Objective To assess the efficacy of benefiting Qi and nourishing Yin method for the treatment of IgA nephropathy. Methods We searched the databases of CNKI， WanFang Data， VIP， CBMdisc， PubMed， EMbase and other databases for the treatment of IgA nephropathy by benefiting Qi and nourishing Yin method for randomized controlled trials. The search period was from the date of establishment to September 20， 2019. According to inclusion and exclusion criteria， the data was extracted. According to Cochrane handbook， the methodological quality of the included studies was evaluated. RevMan 5.3 software was used for meta-analysis. Results Finally， 15 randomized controlled trials （RCTs） were included， with a total of 1032 patients， Meta-analysis results showed that compared with the control group， the treatment of IgA nephropathy by benefiting Qi and nourishing Yin method in reduction of IgA nephropathy patients 24 hours urine protein， urine red blood cell count， serum creatinine and improving clinical efficiency was better than pure western medicine treatment. Conclusion The treatment of IgA nephropathy by benefiting Qi and nourishing Yin method has certain advantages compared with western medicine treatment， but as a result of the included studies with smaller sample size and low methodological quality， the above conclusion still needs large sample， multicenter， high quality randomized double-blind controlled trials to confirm.

〔Keywords〕 IgA nephropathy; benefiting Qi and nourishing Yin method; Meta-analysis; randomized controlled trial

IgA腎病是一種以IgA在腎小球系膜區或毛細血管壁沉積為主的常見腎小球疾病，主要是以不同程度的血尿、蛋白尿、高血壓等為臨床表現。其病因尚不明確，西醫一般認為其發病機制與免疫介導的炎癥以及基因相關的遺傳關系密切，且目前尚無特異性的治療方法[1]。IgA腎病患者由于受到遺傳因素影響導致循環水平的Gd-Ig A1增加，繼而針對Gd-Ig A1的抗體合成并進一步與其結合形成復合物沉積在腎小球系膜，這些免疫復合物可激活系膜細胞，誘導細胞增殖和分泌細胞外基質、細胞因子和趨化因子，最終導致腎組織損傷[2]。近年來中醫藥在治療IgA腎病取得一定的療效，中醫學中雖無“IgA腎病”一詞，但可根據其臨床表現將其歸于醫學“腰痛”“血尿”“水腫”等范疇。中醫學認為，該病的基本病機為正虛，并且主要以氣陰兩虛為主，有研究表明[3]，氣陰兩虛證為IgA腎病最常見的癥型，所以益氣養陰法為治療IgA腎病最核心的治則。IgA腎病約占腎小球疾病的40%，該病也是腎臟疾病進展到終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）的主要原因之一，15%～40%的IgA腎病患將在10～20年內進展到ESRD[4]。深入研究益氣養陰法治療IgA腎病的有效性對于延緩患者病程的進展具有重要意義。本文對近10年來益氣養陰法治療IgA腎病的臨床隨機對照試驗進行系統評價，以期評估其有效性。

1 資料與方法

1.1 ?納入標準

1.1.1 ?研究類型 ?隨機對照試驗，無論其是否采用盲法或分配隱藏。語種為中文或英文。

1.1.2 ?研究對象 ?均為通過腎穿刺活檢術病理診斷為IgA腎病的患者。

1.1.3 ?干預措施 ?試驗組采用益氣養陰法（包括中藥湯劑、顆粒劑、中成藥、中藥提取物等）聯合西藥治療，對照組單純采用西藥治療。西藥治療包括降脂、降壓、免疫抑制劑等。

1.1.4 ?結局指標 ?參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]IgA腎病療效判定標準：（1）臨床控制：尿蛋白轉陰，或24 h尿蛋白定量正常;尿沉渣紅細胞計數正常;腎功能正常。（2）顯效：尿蛋白減少2個“+”，或24 h尿蛋白定量減少≥40%;尿沉渣紅細胞計數檢查減少≥40%;腎功能接近正常或正常。（3）有效：尿蛋白減少1個“+”，或24 h尿蛋白定量減少<40%;尿沉渣紅細胞計數檢查減少<40%;腎功能有改善或正常。（4）無效：臨床表現與實驗室檢查均無改善或加重者。主要結局指標：（1）24 h尿蛋白定量;（2）尿紅細胞計數。次要結局指標：（1）血清肌酐;（2）總有效率。

1.2 ?排除標準

（1）除外乙肝、系統性紅斑狼瘡等繼發性IgA腎病患者;（2）除外透析、腎移植、孤立腎的IgA腎病患者;（3）除外對照組為非西藥的臨床試驗，如空白對照、安慰劑及西藥加其他中醫治法等;（4）除外動物實驗等非臨床試驗。

1.3 ?文獻檢索

通過計算機檢索及手工檢索進行檢索相關文獻。運用計算機檢索中國知網數據庫、萬方數據庫、重慶維普全文數據庫、中國生物醫學文獻數據、PubMed、EMbase等數據庫與益氣養陰法治療IgA腎病相關的文獻、報道等。檢索時限為建庫至2019年9月20日。檢索中文關鍵詞為“IgA腎病”“益氣養陰”“中醫藥”“中西醫結合”等，英文關鍵詞為“IgAnephropathy”“Berger Disease”“supplementing Qi and nourishing Yin”“Yiqi Yangyin”“Chinese medicinal”“integrated traditional and Western medicine”等。手工檢索相關會議文獻、報道等。

1.4 ?文獻篩選

由2名評價員按照納入和排除標準獨立對文獻進行篩選、去重，并提取資料及評價文獻質量，然后再對納入文獻的資料、質量進行交叉核對。外文文獻，先將其翻譯成中文再進行評價。如遇分歧則由第三方進行仲裁。如有文獻資料不詳細或存疑，則聯系原文作者獲取相關資料。

1.5 ?文獻評價

按照Cochrane手冊的推薦的偏倚風險評估工具對所納入的文獻進行風險評估。主要的條目有：選擇性偏倚、實施偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚等。

1.6 ?資料提取

采用自制相關資料提取表對納入文獻進行相關資料提取，主要提取的資料有：文獻的基本情況（包括研究例數、療程、干預措施、結局指標等）、隨機方法、分配隱藏、盲法偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚等。

1.7 &nbsp;統計學方法

通過Cochrane手冊的推薦的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類資料采用風險比（RR）作為效應指標，連續性資料則采用均數差（SD）或者標準化均數差（SMD）合并統計量，兩者均采用95%的可信區間（CI）表示。對于納入文獻的異質性檢驗，可采用Q檢驗或者I2檢驗。當P≥0.1，I2≤50%時，可以認為各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析;當P<0.1，I2>50%時，可以認為各研究間存在統計學異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。并對異質性的來源進行亞組分析和敏感性分析。

2 結果

2.1 ?文獻檢索結果

共檢索到2 475篇相關文獻，去除重復文獻后得到954篇相關文獻。通過閱讀文章標題和摘要剔除其他中醫治法、動物實驗以及醫案報道等，得到113篇。通過閱讀全文剔除安慰劑對照、空白對照、非隨機對照試驗以及聯系原作者仍不能獲取到可靠試驗數據的文獻，最終得到15篇隨機對照試驗（RCT）[6-20]。納入的文獻為2003年至2019年的臨床試驗，均為中文文獻，試驗對象均為中國人。

2.2 ?納入文獻特征

15個RCT共1 032例試驗對象，其中試驗組有521例，對照組有511例。試驗組的干預措施均為以益氣養陰法為主的中藥+西醫常規治療，對照組均為西醫常規治療。最長療程為12個月，最短療程為2個月。主要觀察指標有24 h尿蛋白定量和尿紅細胞計數，次要指標有血清肌酐、總有效率等。見表1。

2.3 ?納入文獻的偏倚風險評估

15個RCT均報告了所有期望結局。6篇文獻[9-10，12，17-18，20]提及隨機分配的方法，其中5篇[9，12，17-18，20]使用隨機數字表法，1篇[10]使用拋硬幣法;關于分配隱藏，1篇[13]采用隨機對照開放原則分組;關于隨訪偏倚，1篇[8]提及脫落患者;其余文獻均未提及隨機方法、分配隱藏、盲法偏倚、隨訪偏倚。見圖1。

2.4 ?Mata分析結果

2.4.1 ?24 h尿蛋白定量 ?15個臨床試驗均報道了24 h尿蛋白定量治療前后的變化，其中3篇[6，10，18]采用“mg/24 h”作為單位，其余13篇均采用“g/24 h”作為單位，為減少不同單位之間的影響，故采用SMD合并統計量。各研究間有統計學異質性（P<0.000 01，I2=90%），故采用隨機效應模型進行合并分析。結果表明，在減少IgA腎病患者24 h蛋白尿定量方面，中醫益氣養陰法聯合西藥治療優于單純用西藥治療[SMD=-1.52，95%（-1.98，-1.06），P<0.000 01]。見圖2。

2.4.2 ?尿紅細胞計數 ?10個臨床試驗[4-6，9-10，12，14，18-20]報道了尿紅細胞計數治療前后的變化，其中3篇[7，11，16]采用“×104/mL”作為單位，1篇文獻[14]采用“個/mL”作為單位，5篇文獻[6，8，18-20]采用“個/HP”作為單位，1篇[12]采用“個/？滋L”作為單位，為了減少不同單位之間的影響，故采用SMD合并統計量。各研究間有統計學異質性（P<0.000 01，I2=96%），故采用隨機效應模型進行合并分析。結果表明，在減少IgA腎病患者尿紅細胞計數方面，中醫益氣養陰法聯合西藥治療優于單純用西藥治療[SMD=-1.53，95%（-2.45，-0.62），P=0.001]。見圖3。

2.4.3 ?血清肌酐 ?11個臨床試驗[6-10，13，15-16，18-20]報道了血清肌酐治療前后的變化，均采用“？滋mol/L”作為單位，采用MD合并統計量。對納入文獻進行異質性分析，結果顯示各研究間具有統計學異質性（P=0.001，I2=81%），故采用隨機效應模型進行合并分析。結果表明，在降低IgA腎病患者的血清肌酐方面，尚不能夠證明中醫益氣養陰法聯合西藥治療優于單純用西藥治療[MD=-3.72，95%（-8.15，0.72），P=0.10]。見圖4。

2.4.4 ?總有效率 ?14個臨床試驗[6-12，14-20]報道了中醫益氣養陰法治療IgA腎病的總有效率。對納入的文獻進行異質性分析，結果顯示各研究間無統計學異質性（P=0.69，I2=0%），故采用固定效應模型進行合并分析。結果表明，中醫益氣養陰法聯合西藥治療IgA腎病的總有效率優于單純用西藥治療[OR=4.56，95%（3.21，6.48），P<0.000 01]。見圖5。

2.5 ?發表偏倚評估

納入的15個臨床試驗均報道了IgA腎病患者24 h尿蛋白定量治療前后的變化，采用漏斗圖對其發表偏倚情況進行評估。結果顯示，漏斗圖呈不對稱分布，提示有存在發表偏倚或方法學質量低下的可能，或陰性結果未發表。見圖6。

3 討論

IgA腎病其病位在腎，與脾密切相關。張仲景在《景岳全書》中提到：“蓋脾統血，脾氣虛則不能攝、化血，腎氣虛則不能運化，是皆血無所主，因而脫陷妄行。”血尿日久，陰精虧虛，必進一步耗傷于氣，終致氣陰兩虛。聶莉芳[21]認為，部分患者因稟賦不足，始為脾腎氣虛，而后統攝無權，則臨床可見血尿、蛋白尿;血尿、蛋白尿均為精微物質，而精微物質屬陰血的范疇，泄漏之日久，則易成氣陰兩虛之證。此外，脾腎氣虛亦可致中焦、下焦氣化失司，水汽泛溢肌膚，可見顏面、四肢水腫等臨床表現。國內已有多名學者[3，22-23]對IgA腎病患者的癥候規律進行探索，均發現氣陰兩虛證為IgA腎病患者最常見的證型。故我們可以認為益氣養陰為IgA腎病的根本療法。本文納入的15篇個研究中，其中有13個研究[6-14，16-17，19-20]中的方劑組成中均含有黃芪。中醫學中黃芪有益氣升陽、益衛固表、利水消腫、生津養血等功用。現代醫學有研究表明[24]，黃芪可同時降低尿蛋白和改善脂質代謝，也可通過調控TGF-β信號通路同時改善炎癥反應和纖維化。此外，參芪地黃湯為益氣養陰的代表方之一，史佳麗[25]研究參芪地黃湯對IgA腎病模型大鼠生化指標和腎臟病理的影響，結果提示，參芪地黃湯不僅能夠減少尿蛋白，還能減少足突融合和IgA沉積，以及改善腎組織系膜增生。目前，臨床多采用中西結合治療IgA腎病，可有效緩解臨床癥狀、減輕西藥副作用及延緩疾病進程。本篇系統評價以中醫益氣養陰法聯合西醫常規治療與單純的西醫常規治療IgA腎病相比較，根據IgA腎病患者蛋白尿、血尿等臨床癥狀，采用24 h尿蛋白定量與尿紅細胞計數為主要結局指標，血清肌酐及總有效率為次要結局指標。共納入了15篇RCT，1 032例的試驗對象，進行Meta分析，結果顯示，在減少IgA腎病患者24 h蛋白尿定量及尿紅細胞計數方面，中醫益氣養陰法聯合西藥治療優于單純使用西藥治療;在降低IgA腎病患者血清肌酐方面，尚不能證明中醫益氣養陰法聯合西藥治療優于單純用西藥治療;中醫的益氣養陰法聯合西藥治療IgA腎病總有效率優于單純用西藥治療。

本研究納入文獻的局限性如下：（1）本研究納入的均為中文文獻，試驗對象均為中國人，受地域及文化影響，如中醫藥尚缺乏統一的評價標準，在世界上的廣泛認可度仍有提高，故在國外開展中醫藥干預性臨床研究存在一定難度。（2）納入15篇文獻，只有6篇文獻[9-10，12，17-18，20]提及分配方法，但有且僅有1篇文獻[13]提及采用隨機對照開放原則分組的方法分配隱藏，其余文章均未提及分配隱藏方法，如果進行了隨機化但隨機分配方案未隱藏，也存在選擇偏倚的可能。（3）納入12篇文獻均未提及盲法，未實施盲法可直接導致實施偏倚和測量偏倚的出現。（4）本研究納入的試驗對象雖然均為病理診斷的IgA腎病患者，但每個患者的病理分期及血清肌酐水平均存在差異。各項結局指標效應量分析均存在較大的異質性，并且因為測量單位的不統一，采用SMD合并統計量，并未能進行敏感性分析，故對待本結果須謹慎解釋。

綜上所述，中醫的益氣養陰法治療IgA腎病的臨床有效性優于單純西醫常規治療。但因為本研究所納入的文獻方法學質量不高、臨床研究方法不完全正確且樣本量較小，所以其臨床確切療效有待多中心、大樣本、高質量的隨機對照試驗加以驗證。

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