自身免疫性多發性內分泌腺病綜合征1例并文獻復習

張麗婷 伍豪 朱玲玲 蔡泉方 陳頻

[摘要] 本文報道1例自身免疫性多發性內分泌腺病綜合征（APS）的臨床資料，并進行文獻復習，希望提高臨床醫生對該疾病的診斷和治療。本例患者成年女性，2017年6月因“1型糖尿病”入中國人民解放軍聯勤保障部隊第九一○醫院治療，2018年3月出現“橋本甲狀腺炎”癥狀，患者于2019年6月檢查提示“原發性性腺功能減退癥”，確診為“APSⅡ型”。根據病因和臨床特征可以將APS分為2型：APSⅠ型和APSⅡ型。APSⅡ型包括1型糖尿病、Addison病和自身免疫性甲狀腺疾病，合并兩種即可診斷APSⅡ型。APS治療主要是針對所累及的內分泌腺體給予相應的激素替代治療及對癥治療。

[關鍵詞] 多腺體;自身免疫性;綜合征;診斷;治療

[中圖分類號] R593.2????????? [文獻標識碼] A????????? [文章編號] 1673-7210（2020）01（c）-0164-04

A case of autoimmune polyendocrine syndromes and literature review

ZHANG Liting1?? WU Hao1?? ZHU Lingling1?? CAI Quanfang1?? CHEN Pin2▲

1.Department of Endocrinology， the 910th Hospital of the Chinese People′s Liberation Army， Fujian Province， Quanzhou?? 362000， China; 2.Department of Endocrinology， the 90th Hospital of the Chinese People′s Liberation Army， Fujian Province， Fuzhou?? 350025， China

[Abstract] One case of autoimmune polyendocrine syndromes （APS） was reported and the literatures were reviewed in this paper for improve the diagnosis and treatment of the disease by clinicians. The patient was diagnosed with “type 1 diabetes” in June 2017 in the 910th Hospital of the Chinese People′s Liberation Army， the adult female represented with symptomatic “Hashimoto′s thyroiditis” in March 2018. She showed “primary hypogonadism” through examination in June 2019， and diagnosed with “APS-Ⅱ”. According to the etiology and clinical characteristics， APS was divided into two types： APS-Ⅰ and APS-Ⅱ. APS Ⅱ includes at least two of them among type 1 diabetes， Addison′s disease and autoimmune thyroid disease. Treatment is mainly involved in the exogenic hormone replacement for the function of corresponding endocrine glands and symptomatic treatment.

[Key words] Polyglandular; Autoimmune; Syndrome; Diagnosis; Treatment

自身免疫性多發性內分泌腺病綜合征（autoimmune polyendocrine syndromes，APS）在臨床上并不少見，表現為多個腺體功能失調癥狀，而且可能累積非內分泌腺體器官，如肝臟、腎臟、小腸等。APS其病情隱匿，從出現一個腺體疾病發展到另一個腺體疾病的時間存在不確定性，容易出現或漏診而耽誤患者治療。本文通過分析1例APSⅡ型患者的診治經過和文獻回顧分析該疾病的分型、發病機制、病程進展、診斷和治療特點。

1 病例資料

患者女，36歲，主因“多飲、多尿2年”于2019年6月14日就診于中國人民解放軍聯勤保障部隊第九一○醫院（以下簡稱“我院”）。患者于2017年6月無明顯誘因開始出現口干、多飲、多尿，體重減輕5 kg。2017年10月12日因胸悶入住我院，化驗血糖41.45 mmol/L、血滲透壓322.80 mOsm/kg。尿常規：尿糖（++++）、尿酮體（++++）。血氣分析：pH 7.14、全血剩余堿-22.8 mmol/L、標準碳酸氫根7.2 mmol/L、二氧化碳分壓11 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。診斷為“糖尿病酮癥酸中毒”。經酮癥酸中毒糾正治療后給予1 d多次胰島素注射治療。甲狀腺功能、促腎上腺皮質激素（ACTH）、皮質醇（F）正常。谷氨酸脫羧酶抗體（GADAb）、抗胰島細胞抗體（ICA）、抗胰島素抗體（IAA）陽性，甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陰性。2018年3月8日我院化驗甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酶（FT3）2.66 pmol/L（正常值2.8～6.5 pmol/L）、游離四碘甲狀腺原氨酶（FT4）3.01 pmol/L（正常值6.4～18.0 pmol/L）、促甲狀腺激素（TSH）42.41 μU/mL（正常值0.35～5.10 μU/mL）。彩超：甲狀腺彌漫性腫大。診斷為“橋本甲狀腺炎：甲狀腺功能減退癥”，予口服“左甲狀腺素鈉片75 μg/d”治療。近期血糖波動大，伴反復低血糖發生，曾測空腹末梢血糖3 mol/L，為進一步控制血糖，于2019年6月14日再次就診我院，門診遂擬“1型糖尿病”收入我院內分泌科。個人史：無月經來潮，離異，未生育。查體：體溫36.6℃，脈搏91次/min，呼吸21次/min，血壓115/88 mmHg，身高160 cm，體重51 kg，體重指數19.92 kg/m2。神志清楚，查體合作，營養欠佳。皮膚無色素沉著。頭發、眉毛無脫落，陰毛、腋毛生長正常。眼瞼無浮腫。甲狀腺Ⅰ度腫大，質軟，表面光滑，隨吞咽活動。心率91次/min，律齊，雙肺呼吸音清，腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。四肢肌力正常，病理征陰性。2019年6月14日我院檢查結果顯示：血常規、肝功能、腎功能、血脂、電解質正常;血糖12.79 mmol/L，糖化血紅蛋白7.0%;甲狀腺功能：FT3 2.89 pmol/L，FT4 7.87 pmol/L，TSH 4.2 μU/mL;ACTH 08：00 8.67 pg/mL（正常7.2～63.3 pg/mL），16：00 11.49 pg/mL，24：00 22.81 pg/mL;尿游離皮質醇10.8 μg/24 h（正常值3.5～45.0 μg/24 h）;雌二醇（E2）<25 pg/mL（正常20～138 pg/mL），睪酮（T）<0.10 ng/mL（正常值 <0.1～1.23 ng/mL），促卵泡刺激素（FSH）79.01 mU/mL（正常值3.20～8.78 mU/mL），促黃體生成素（LH）45.55 mU/mL（正常值1.9～11.6 mU/mL），孕酮、泌乳素、甲狀旁腺激素正常;胰島素、C肽釋放試驗呈低平曲線。GADAb、IAA（+）;TGAb>400 U/mL（正常值0～4 U/mL），TPOAb >1000 U/mL（正常值0～9 U/mL）。婦科彩超：子宮偏小2.7 cm×1.7 cm×2.4 cm，左側卵巢偏小、右側卵巢顯示不清。雙側腎上腺CT、垂體磁共振未見明顯異常。入院診斷：APSⅡ型，1型糖尿病，原發性性腺功能減退癥，橋本甲狀腺炎。入院后予調整胰島素劑量，補充甲狀腺激素，雌孕激素人工周期治療，血糖平穩，自覺癥狀好轉出院，繼續門診隨訪。

2 討論

2.1 APS的定義、分型及發病特征

APS是指同一個體由于自身免疫的原因引起2種或2種以上的內分泌腺疾病，該綜合征的各組成成分可以同時也可以先后出現，還可以合并其他非內分泌腺體的自身免疫性疾病[1]。德國科學家Ehrlich于1904最早報道APS[2]。1980年Neufeld和Blizzard將其分為4型，即APSⅠ、APSⅡ、APSⅢ和APSⅣ[3];而2004年Eisenbarth和Gottlieb根據分子遺傳、發病機制和臨床特征，將APSⅡ～Ⅳ型均歸入APSⅡ型。2型標準寫入Williams內分泌學，逐漸為廣大學者所接受[4]。大多數APS患者表現為內分泌腺體的功能減退甚至功能衰竭，只有自身免疫性甲狀腺疾病可能表現為功能亢進。由于該病發病隱匿，臨床表現多種多樣，在不同個體中疾病的組分可能不同，出現的先后順序也可能存在差異，容易被臨床忽視。

2.2 APSⅠ型發病機制與特征

APSⅠ型又稱自身免疫性多發性內分泌腺病-黏膜與皮膚念珠菌病-外胚層營養不良癥。APSⅠ型屬于常染色體單基因遺傳病，是由于第27號染色體上自身免疫調節基因（autoimmune regulator，AIRE）突變導致，目前已發現至少60種AIRE基因突變，且其突變存在種族差異性[5]。大部分APSⅠ型都屬于隱性遺傳病，只有少數呈顯性遺傳。目前APSⅠ型包括原發性甲狀旁腺功能減退、Addison病、慢性皮膚念珠菌感染，至少包含以上2種疾病方可確診，如果有家族史患者，出現上述1種疾病即可診斷[6]。APSⅠ型發病較早，嬰幼兒期即可發病，一般最先出現皮膚黏膜念珠菌感染，間隔數年甚至數十年才出現甲狀旁腺功能減退或Addison病[7]。此外，APSⅠ型的組分還包括自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）、1型糖尿病、性腺功能減退、外胚層發育不良、白癜風、角膜炎、惡性貧血、頑固性便秘等[8]。APSⅠ型第一個疾病組分發病越早，隨后出現的疾病組分越多[3]。據統計，APSⅠ型中，約2/3患者出現原發性甲狀旁腺功能減退，且女性比男性出現該病頻率更高[9]。臨床上APSⅠ型較為罕見。

2.3 APSⅡ型發病機制與特征

APSⅡ型又稱Schmidt綜合征，是一種多基因遺傳病，致病基因位于6號染色體短臂上，與人白細胞抗原（HLA）基因有關[10]。研究發現APSⅡ型與HLA單倍體DR3/DQ2、DR4/DQ8等相關，但HLA只決定患者的遺傳易感性，而非致病基因[10-11]。APSⅡ型是APS最為常見的分型。APSⅡ型一般成年發病，多數在20歲后發病，于40～50歲達到發病高峰，因此許多學者將其分型為成人APS;本病女性最為常見，女性∶男性為3∶1;有明顯的家族聚集性，兄妹可同時患病[12]。根據指南，合并AITD、1型糖尿病與Addison病中的2種疾病即可診斷為APSⅡ型，其中以AITD合并1型糖尿病最為常見，約占60%[13]。此外，APSⅡ型的組分還包括重癥肌無力、IgA缺乏、麥膠性腸病、僵人綜合征、免疫性血小板減少性紫癜、帕金森病等[14-16]。但APSⅡ型不包括甲狀旁腺功能減退和慢性皮膚念珠菌感染[17]。

2.4 病例回顧

該患者為成年女性，于2017年6月因糖尿病酮癥酸中毒住院，檢查結果提示谷氨酸脫羧酶抗體（+）、抗胰島細胞抗體（+），胰島素、C肽釋放試驗呈低平曲線，診斷為1型糖尿病。當時未注意患者閉經的情況，僅以單純1型糖尿病進行診治。患者2018年3月檢驗結果提示甲狀腺功能FT3、FT4降低，TSH升高，TGAb、TPOAb升高，提示橋本甲狀腺炎。2019年6月因患者原發性閉經的病史，進一步化驗E2低，LH、FSH升高，彩超提示子宮、卵巢發育不良，診斷：原發性性腺功能減退癥。該患者先后出現原發性性腺功能減退癥、1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病，APSⅡ型診斷成立。該患者半年內從診斷1型糖尿病發展累積到多個內分泌腺的自身免疫病（橋本甲狀腺炎和原發性性功能減退），病情發展迅速。入院后予調整胰島素劑量控制血糖，補充甲狀腺激素（左甲狀腺素鈉75 μg/d），雌孕激素人工周期治療，血糖平穩，患者癥狀好后轉出院。2019年8月后復查HbA1c 6.4%，TSH正常，肝腎功能等無異常。

臨床上1型糖尿病合并自身免疫性甲狀腺疾病并不少見，但往往會忽視APS的可能。1型糖尿病是在T細胞介導下的的一種自身免疫性疾病，其胰島特異性抗體陽性率最高可達90%，1型糖尿病的自身免疫反應并不僅僅局限于胰島細胞，其他器官也會受到損害，當免疫損害涉及兩種以上內分泌腺體時，便會發展為APSⅡ型[18-19]。胰島特異性自身抗體包括GADAb、ICA、IAA等。最新研究證據表明，1型糖尿病患者存在自身免疫抗體種類越多，其發生APS可能性越大[20]。該患者性別和年齡都處于APSⅡ病的好發位置，同時又存在GADAb、ICA、IAA抗體陽性，應為APS的高危人群，臨床醫生應該及對患者各個內分泌腺功能進行相應檢查，同時關注非內分泌器官受累情況，排查其家族中有無類似病情，爭取早期診斷和救治，避免漏診和誤診。回顧該患者1型糖尿病胰島素治療過程中曾反復發生低血糖，且血清皮質醇在偏低水平，不排除存在早期腎上腺皮質功能減退可能，可行腎上腺抗體檢測。

2.5 APS的預防和治療

盡管目前沒有針對APS良好的預防措施和策略，但是早期的自身免疫相關抗體篩查以及單個腺體疾病患者的定期隨訪、家族篩查，對防止腺體功能衰竭具有積極的意義。常見的內分泌腺相關自身免疫抗體包括腎上腺皮質功能相關抗體（抗腎上腺皮質細胞抗體、21羥化酶抗體、17羥化酶抗體等）、胰腺島功能相關抗體（GADAb、ICA、IAA等）、甲狀腺功能相關抗體（TPOAb、TGAh、TRAb等）、性腺功能相關抗體（17羥化酶抗體、細胞色素P450抗體等）以及乙酰膽堿受體抗體等。同時應當警惕，凡有自身免疫反應所致腺體功能低下或衰竭的患者，尤其累及多腺體和相應抗體陽性時，均應該考慮此病;而嬰幼兒早期出現慢性皮膚念珠菌病、成年早期出現原發性腎上腺皮質功能不全、性腺功能不全或家族中有APS患者則需要高度關注。雖然最近許多研究報道了APS的遺傳易感基因及易感機制，但在臨床實際工作中進行HLA基因分型和AIRE位點突變篩查仍存難以廣泛開展。因此，結合臨床表現、腺體功能測試、家族篩查和自身抗體的檢測仍是目前較為常用的辦法。

APS治療主要是針對所累及的內分泌腺體給予相應的激素替代治療及對癥治療。兩性霉素是治療慢性念珠菌感染的一線用藥，當確診由皮膚慢性念珠菌引起的APSⅠ時，應當在監控患者肝腎功能條件下，及時給兩性霉素去除病因;口腔和腸道慢性念珠菌感染者應當注意有無相應部位鱗狀細胞癌的發生。鈣劑、維生素D常用治療APS甲狀旁腺功能減退引發的低鈣血癥，治療目標為維持血鈣在1.7～2.0 mmol/L、24 h尿鈣<5.0 mmol/L，避免出現嚴重尿路結石。由于APSⅠ好發于幼年階段，應該慎用長效類地塞米松等激素治療，酌情選用短效的氫化可的松治療，防止骨骼閉合過早。尤為重要的是在激素治療過程中，應注意藥物的相互作用，例如APSⅡ型中，Addison病合并1型糖尿病的患者行皮質醇激素替代治療時，應警惕血糖升高甚至引起酮癥酸中毒;如果同時患有腎上腺皮質功能減退和甲狀腺功能減退時，應當先補充糖皮質激素后，再補充甲狀腺素，否則有可能誘發腎上腺危象。此外，對于糖尿病患者治療過程中出現胰島素用量降低或反復低血糖的情況，需考慮是否合并甲狀腺功能減退或存在糖皮質激素分泌不足的可能，應及時行相應的激素功能測定[21]。

總之，盡管APS在臨床上較為常見，但是APS病情表現不一，病情隱匿，容易漏診、誤診，治療措施錯綜復雜，治療藥物互為影響，因此報道此病例，希望引起臨床醫師對該疾病的重視。

[參考文獻]

[1]? Husebye ES，Anderson MS，Kampe O. Autoimmune polyendocrine syndromes [J]. The New England journal of medicine，2018，378（12）：1132-1141.

[2]? 張志華，母義明，汪寅章，等.自身免疫性多內分泌腺病綜合征二例并文獻復習[J].臨床誤診誤治，2012，25（6）：23-25.

[3]? Neufeld M，Maclaren NK，Blizzard RM. Two type of autoimmune Addison′s disease associated with different polyglandular autoimmune （PGA） syndromes [J]. Medicine （Baltimore），1981，60（5）：355-362.

[4]? Larsen PR，Kronenberg HM，Melmed S，et al. Williams Textbook of Endocrinology [M]. Tenth Edition，Oversea Publishing House，2004：525-527.

[5]? Bruserud O，Oftedal BE，Wolff AB，et al. Aire-mutations and autoimmune disease [J]. Curr Opin Immunol，2016， 43：8-15.

[6]? Guo CJ，Leung PSC，Zhang W，et al. The immunobiology and clinical features of type 1 autoimmune polyglandular syndrome （aps-1） [J]. Autoimmun Rev，2018，17（1）：78-85.

[7]? Improda N，Capalbo D，Cirillo E，et al. Cutaneous vasculitis in patients with autoimmune [J]. Pediatr，2014，1（14）：272-273.

[8]? 于麗微，陳樹春.自身免疫多發性內分泌腺病綜合征Ⅰ型的相關研究闡述[J].臨床合理用藥，2019，12（2C）：178-179.

[9]? Gylling M，Kaariainen E，Vaisanen R，et al. The hypoparathyroidism of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy protective effect of male sex [J]. J Clin Endocrinol Metab，2003，88（10）：4602-4608.

[10]? Gunjur A，Klein O，Kee D，et al. Anti-programmed cell death protein 1 （anti-pd1） immunotherapy induced autoimmune polyendocrine syndrome type Ⅱ （aps-2）：A case report and review of the literature [J]. J Immunother Cancer，2019，7（1）：241.

[11]? Kraus AU，Penna-Martinez M，Shoghi F，et al. Hla-dqb1 position 57 defines susceptibility to isolated and polyglandular autoimmunity in adults：Interaction with gender [J]. J Clin Endocrinol Metab，2019，104（6）：1907-1916.

[12]? Cutolo M. Autoimmune polyendocrine syndromes [J]. Autoimmun Rev，2014，13（2）：85-89.