允許性高碳酸血癥對老年患者止血帶相關肢體缺血再灌注所致肺損傷的影響

周素素 許輝 疏樹華

[摘要] 目的 探討允許性高碳酸血癥對老年患者止血帶相關肢體缺血再灌注所致肺損傷的影響。 方法 選取2018年1月～2019年1月中國科學技術大學附屬第一醫院安徽省立醫院骨一科收治的行全膝關節置換患者60例，按隨機數字表法分為正常通氣組和允許性高碳酸血癥組，每組30例。正常通氣組術中維持二氧化碳分壓（PaCO2）在35～45 mmHg，允許性高碳酸血癥組術中維持PaCO2在60～70 mmHg。分別于兩組患者麻醉誘導前（T0）、術后30 min（T1）、6 h（T2）、24 h（T3）及48 h（T4）采橈動脈血行血氣分析，測動脈血氧分壓（PaO2）及PaCO2，計算并記錄氧合指數（OI）、肺泡-動脈血氧分壓差[P（A-a）DO2]及呼吸指數（RI）。分別于上述時間點采集中心靜脈血樣，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-10（IL-10）、人補體3a（C3a）及C-反應蛋白（CRP）水平。記錄兩組患者術后72 h肺部并發癥及住院時間。 結果 與T0比較，兩組患者T1～T3時OI明顯降低，（A-a）DO2及RI明顯升高（P < 0.05），T1～T4時血清TNF-α濃度明顯降低，血清IL-10濃度明顯升高，T2～T4時血清C3a及CRP濃度明顯升高（P < 0.05）。與正常通氣組比較，允許性高碳酸血癥組T2～T3時OI明顯升高，（A-a）DO2及RI明顯降低（P < 0.05），T1～T4時血清TNF-α濃度明顯降低，血清IL-10濃度明顯升高（P < 0.05），T2～T4時血清C3a及CRP濃度明顯降低（P < 0.05），住院時間明顯縮短（P < 0.05）。兩組患者蘇醒時間、術后72 h肺部急性呼吸窘迫綜合征、肺部感染等并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者術后均無肺不張、肺水腫發生。 結論 允許性高碳酸血癥可減輕老年患者止血帶相關肢體缺血再灌注所致肺損傷，改善肺氧合及彌散功能，機制可能與抑制炎性反應有關。

[關鍵詞] 允許性高碳酸血癥;肢體缺血再灌注;肺功能;炎性反應

[中圖分類號] R619? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（a）-0089-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of permissive hypercapnia on lung injury induced by tourniquet-related limb ischemic repufusion in elderly patients. Methods Sixty patients were scheduled for total knee replacement from January 2018 to January 2019 in Ward One， Department of Orthopedics of the First Affiliated Hospital of University of Science and Technology of China， Anhui Provincial Hospital were selected， and were randomly divided into the normal ventilation group and permissive hypercapnia group by random number table method， 30 cases in each group. In the normal ventilation group， the partial pressure of carbon dioxide （PaCO2） was maintained at 35 to 45 mmHg， while in the permissive hypercapnia group， PaCO2 was maintained at 60 to 70 mmHg. The arterial blood gas analysis were performed and recorded before the induction of anesthesia （T0）， 30 minutes （T1）， 6 hours （T2） 24 hours （T3） and 48 hours （T4） after surgery of the two groups. The partial pressure of oxygen （PaO2） and PaCO2 were measured， while the oxygenation index （OI）， alveolar-arterial oxygen difference [P（A-a）DO2]， and respiratory index （RI） were calculated and recorded. Central venous blood samples were collected at the above time points， and the levels of serum tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-10 （IL-10）， human complement 3a （C3a） and C-reactive protein （CRP） were determined by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Pulmonary complications and hospital stay were recorded at 72 h after surgery in both two groups. Results Compared with T0， the OI of two groups were significantly reduced， the [P（A-a）DO2] and RI were significantly increased between T1-T3 （P < 0.05）， the serum TNF-α concentration were significantly reduced， and the serum IL-10 concentration were significantly increased between T1-T4. The concentrations of serum C3a and CRP were increased significantly from T2-T4 （P < 0.05）. Compared with the normal ventilation group， the OI of permissive hypercapnia group were significantly increased， while （A-a）DO2 and RI were significantly reduced at T2-T3， and the concentration of serum TNF-a were significantly reduced， while the concentration of serum IL-10 were significantly decreased at T1-T4， the concentrations of serum C3a and CRP were significant decreased at T2-T3， and the hospital stay was significantly shorter （P < 0.05）. There were no significant differences in the incidence of complications such as wake-up time， pulmonary acute respiratory distress syndrome （ARDS） at 72 hours postoperatively， and pulmonary infection between the two groups （P > 0.05）. There were no atelectasis or pulmonary edema occurred in the two groups. Conclusion Permissive hypercapnia can reduce lung injury caused by ischemia-reperfusion of tourniquet-related limbs in elderly patients， and improve lung oxygenation and diffuse function. The mechanism may be related to the suppression of inflammatory responses.

[Key words] Permissive hypercapnia; Limb ischemic repufusion; Lung function; Inflammatory response

骨科下肢手術使用止血帶阻斷患肢血液循環，可使手術視野清晰，縮短手術時間，減少出血，便于手術操作。然而，臨床上止血帶的應用會導致肢體缺血再灌注損傷（I/R）[1]。肺臟具有豐富的毛細血管網，肢體I/R所產生的氧自由基及炎癥介質會不同程度地誘發肺損傷[1]。老年患者機體代償功能下降，對器官損傷的耐受性較差。允許性高碳酸血癥（PHC）是臨床上常用的一種保護性通氣策略。研究顯示[2]，PHC可有效改善單肺通氣時氧合及肺臟彌散功能，減輕炎性反應。然而，在老年骨科下肢止血帶手術中的應用價值尚未見報道。本研究擬探討PHC對老年患者止血帶相關肢體缺血再灌注所致肺損傷的影響，為臨床應用提供新的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2019年1月中國科學技術大學附屬第一醫院安徽省立醫院（以下簡稱“我院”）骨一科收治的擬行全膝關節置換患者60例，其中男38例，女22例;年齡65～85歲，平均（72.0±5.3）歲;美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅱ或Ⅲ級;體重指數（BMI）19～24 kg/m2。排除標準：止血帶時間低于60 min;阿片類藥物過敏;肺部感染;嚴重肝、腎及肺部疾病史。采用隨機數字表法分為正常通氣組和允許性高碳酸血癥組，每組30例。兩組患者性別、年齡、ASA分級、BMI、術前第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、止血帶時間比較，差異均無統計學意義（均P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究已獲得我院醫學倫理委員會批準，并與患者或其委托人簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者術前常規禁飲禁食，入室后常規監測心電圖、血壓、血氧飽和度、體溫及麻醉趨勢指數（NTI）。開放上肢外周靜脈，輸注乳酸鈉林格液（安徽雙鶴藥業有限責任公司，生產批號：E18060611-2）6～8 mL/kg。局麻下行橈動脈穿刺監測有創動脈壓[肝素（北京賽生藥業有限公司，生產批號：18ML2464）抗凝]。鼻導管吸氧，氧流量2 L/min。麻醉誘導：依次靜脈注射咪達唑侖（江蘇恩華藥業股份有限公司，生產批號：2017 1211）0.02 mg/kg、依托咪酯（B.Braun Melsungen AG，生產批號：20180330）0.6 mg/kg、舒芬太尼（IDT Biologika Germany，生產批號：01A0 3121）0.4 μg/kg、羅庫溴銨（N.V.Organon，生產批號：18030621）0.8 mg/kg行麻醉誘導，待經鼻氣管插管（NTI）降至37～46時行氣管插管，聽診雙肺呼吸音清晰、對稱時，固定氣管導管，連接呼吸機行正壓機械通氣。正常通氣組通氣參數設置：潮氣量（VT）10～12 mL/kg，呼吸（RR）8～10次/min，氧流量2 L/min，吸呼比1∶2，吸入氧濃度為100%，呼氣末正壓（PEEP）5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），維持呼氣末二氧化碳（PetCO2）為30～35 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。允許性高碳酸血癥組通氣參數設置：VT 6～8 mL/kg，RR 10～14次/min，其他參數與對照組設定相同，維持PetCO2為55～60 mmHg，松止血帶時調整VT 10～12 mL/kg，RR 12～14次/min，待PetCO2恢復至30～35 mmHg時調整至正常通氣組通氣模式。麻醉維持：采用全憑靜脈麻醉，丙泊酚（北京費森尤斯卡比醫藥有限公司，生產批號：H20150655）4～8 mg/（kg·h）、瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，生產批號：90A02051）0.05～0.2 μg/（kg·h），維持NTI為37～46。麻醉誘導完成后行右頸內靜脈穿刺置管。采用輸液加溫以及醫用電熱毯等措施維持患者腋溫>35.5℃。術中在肌松監測儀指導下間斷靜脈注射順式阿曲庫銨維持肌松。手術結束前術畢入麻醉后監測治療室（PACU），待患者意識清醒，肌力恢復后拔除氣管導管，連接PCIA行靜脈自控鎮痛舒芬太尼0.1 μg/kg+氟比洛芬酯（北京泰德制藥股份有限公司，生產批號：2E069F）50 mg+托烷司瓊（海南靈康制藥有限公司，生產批號：180301422）4.98 mg。待生命體征恢復平穩后返回病房，術后采用視覺模擬評分法（VAS）評價疼痛程度，維持VAS評分≤3分。

1.3 觀察指標

分別于兩組患者麻醉誘導前（T0）、術后30 min（T1）、6 h（T2）、24 h（T3）及48 h（T4）采集橈動脈血樣行血氣分析，測定動脈血氧分壓（PaO2）及二氧化碳分壓（PaCO2），計算并記錄氧合指數（OI）、肺泡-動脈血氧分壓差[P（A-a）DO2]及呼吸指數（RI），具體計算公式為：OI=PaO2/FiO2;A-aDO2=（PB-PH2O）×FiO2-PaO2-PaCO2/RQ;RI=P（A-a）DO2/PaO2（PB=760 mmHg;PH2O= 47 mmHg;RQ=0.8）。分別于上述時間點采集中心靜脈血樣4 mL，4℃低溫下離心10 min，1500 r/min，離心半徑12 cm，取上清液置于-80℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-10（IL-10）、人補體3a（C3a）及C-反應蛋白（CRP）水平。隨訪時根據術后X線及實驗室檢查結果，記錄兩組患者蘇醒時間（從停止給予麻醉藥至患者能對外界言語刺激做出正確反應）、住院時間及術后72 h內肺部并發癥[包括急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、肺部感染、肺不張、肺水腫等]發生情況。

1.4 統計學方法

使用SPSS 19.0對所得數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，不同時間點比較采用重復測量方差分析，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者各時間點肺功能指標比較

與T0比較，兩組患者T1～T3時OI明顯降低，P（A-a）DO2及RI明顯升高（P < 0.05）;與正常通氣組比較，允許性高碳酸血癥組T2～T3時OI明顯升高，P（A-a）DO2及RI明顯降低（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者各時間點血清炎癥介質比較

與T0比較，兩組患者T1～T4時血清TNF-α、IL-10濃度均升高（P < 0.05），T2～T4時血清C3a及CRP濃度均升高（P < 0.05）;與正常通氣組比較，允許性高碳酸血癥組T1～T4時血清TNF-α濃度明顯降低（P < 0.05），血清IL-10濃度明顯升高（P < 0.05），T2～T4時血清C3a及CRP濃度明顯降低（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者蘇醒時間、住院時間及術后肺部并發癥發生率比較

與正常通氣組比較，允許性高碳酸血癥組住院時間明顯縮短（P < 0.05）。兩組患者蘇醒時間差異無統計學意義（P > 0.05），兩組患者術后72 h肺部ARDS、肺部感染等并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表4。兩組患者術后均無肺不張、肺水腫發生。

3 討論

早在1990年，國外學者將允許性高碳酸血癥應用于成人麻醉狀態，發現PaCO2處于70 mmHg以下時，機體仍處于安全范圍，未見不良事件發生[3]。本研究參照前期研究結果[2-3]，設定允許性高碳酸血癥組患者PaCO2的范圍為60～70 mmHg，并于松止血帶時調整PaCO2至正常生理狀態，盡量縮短高碳酸血癥狀態的持續時間，避免影響患者蘇醒。PetCO2與PaCO2相關性較好，差值5～10 mmHg[4]。因此結合預實驗結果，本研究將維持PetCO2 55～60 mmHg作為維持既定高碳酸血癥狀態的靶目標。

肺臟毛細血管網絡豐富，肢體I/R所產生的大量活性氧（ROS）經血液循環游離至肺部，可通過經典或旁路途徑激活補體系統，刺激中性粒細胞聚集、活化、遷移，從而破壞了正常的肺泡-毛細血管屏障，影響氣體彌散與氧合[1，5]。活化的中性粒細胞可釋放大量的ROS，可通過激活磷脂酶A合成花生四烯酸，在脂加氧酶及環加氧酶作用下形成大量血栓烷A，促進血小板聚集、活化及微血栓形成，誘發肺血管收縮，肺微循環障礙[6]。OI與氧合功能成正比，在通氣/血流比值失調或氣體交換障礙時明顯下降[7-8]。P（A-a）DO2和RI作為評估肺通氣與彌散功能的經典指標，與肺功能狀態呈負相關[9]。本研究結果顯示，允許性高碳酸血癥通氣策略可有效降低C3a及CRP水平，改善機體氧合及彌散功能，推測允許性高碳酸血癥可能通過降低ROS的生成來抑制中性粒細胞活化，改善肺損傷。另一方面可能是由于高碳酸血癥狀態下，機體PaCO2及H+濃度升高，促使氧解離曲線右移，氧利用率增加，從而改善機體氧合。

巨噬細胞是機體重要的固有免疫細胞，在維持機體穩態和調節炎性反應過程中發揮著重要的作用[10]。在炎性反應的過程中，巨噬細胞極化表現出不同的細胞表型，從而發揮不同的免疫功能。根據細胞極化方式的不同，可將巨噬細胞表型分為M1型和M2型[11]。ROS可在細胞間充當第二信使，通過趨化因子的表達激活NF-κB信號通路[12-13]。當NF-κB被激活后，NF-κB能和STAT1信號通路等共同作用，促進巨噬細胞向M1型極化，從而導致TNF-α、IL-6等炎性細胞因子的大量釋放[14-15]。IL-10是由M2型巨噬細胞分泌合成的一種抗炎細胞因子[16]。本研究結果顯示，肢體I/R可同時激活機體促炎及抗炎反應。與正常通氣組比較，允許性高碳酸血癥組患者血清TNF-α濃度明顯降低，IL-10明顯升高，提示允許性高碳酸血癥有效減輕止血帶相關肢體缺血再灌注后炎性反應，機制可能與調節巨噬細胞極化有關[17-19]。

本研究中，盡管兩組患者術后72 h肺部并發癥發生率差異無統計學意義，但允許性高碳酸血癥組患者住院時間明顯縮短，提示圍麻醉期采用允許性高碳酸血癥通氣策略可有助于患者術后康復[20]。

綜上所述，允許性高碳酸血癥可減輕老年患者止血帶相關肢體缺血再灌注所致肺損傷，改善肺氧合及彌散功能，其機制可能與抑制炎性反應有關[21]。但由于臨床研究的局限性，仍需擴大實驗進行下一步探索。

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（收稿日期：2019-06-14? 本文編輯：王曉曄）