EB病毒與慢性阻塞性肺疾病的關系及其防治研究

劉敏 葉春暉

摘要：慢性阻塞性肺疾病是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和（或）肺氣腫，可進一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭等常見慢性疾病。EB病毒（EBV）是一種與多疾病相關的病原體，并與呼吸系統(tǒng)疾病有一定關聯(lián)，其病毒感染普遍，具有較為獨特的潛伏感染和再激活機制，致病機理復雜多樣。研究表明EB病毒通過誘導細胞間黏附分子-1、抑制免疫調節(jié)的抗原表達及干擾素調節(jié)因子-7等機制，參與慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生和發(fā)展。本文通過對慢性阻塞性肺疾病與病毒的關系、EB病毒與慢性阻塞性肺疾病的關系及EB病毒預防和治療作一綜述，以期為慢性阻塞性肺疾病的診治提供參考。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾病;EB病毒;病原體

中圖分類號：R563.9 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.011

文章編號：1006-1959（2020）04-0032-04

Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease is a kind of chronic bronchitis and/or emphysema with airflow obstruction. It can be further developed into common chronic diseases such as pulmonary heart disease and respiratory failure. Epstein-Barr virus （EBV） is a multi-disease-associated pathogen and has certain associations with respiratory diseases. Its viral infection is widespread， with a unique mechanism of latent infection and reactivation. The pathogenic mechanism is complex and diverse. Studies have shown that EB virus is involved in the occurrence and development of chronic obstructive pulmonary disease through mechanisms such as inducing intercellular adhesion molecule-1， suppressing immunoregulatory antigen expression and interferon regulatory factor-7. This article reviews the relationship between chronic obstructive pulmonary disease and virus， the relationship between EB virus and chronic obstructive pulmonary disease， and the prevention and treatment of EB virus in order to provide a reference for the diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease;Epstein-Barr virus;Pathogen

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種可以預防和治療的常見病，以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征，通常是由有毒顆粒或氣體導致的氣道和（或）肺泡異常所導致[1]。其作為臨床上常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，具有反復發(fā)作、進行性發(fā)展的特點，可進一步發(fā)展為肺心病、肺性腦病、呼吸衰竭等。慢性阻塞性肺疾病急性加重是指呼吸道癥狀的急劇惡化，是慢阻肺病程的重要組成部分，可導致患者的生活質量降低、加速肺功能損害速率[2]，且與住院患者的病死率增加密切相關[3]。慢性阻塞性肺疾病是中、低等收入國家導致死亡的主要疾病之一，其發(fā)病率、住院率及死亡率在發(fā)展中國家具有逐年上升的趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，目前慢性阻塞性肺疾病的死亡率為全球第3位，已然成為公共衛(wèi)生領域需要加強防治的重要問題。臨床上慢性阻塞性肺疾病急性加重多以感染為重要原因。既往研究方向著重細菌感染方面，但隨著病毒檢測技術的提高，特別是PCR診斷的出現(xiàn)，臨床逐漸重視病毒感染在慢性阻塞性肺疾病中的地位，其中EB病毒在慢性阻塞性肺疾病發(fā)生和發(fā)展中的作用受到關注，而臨床上抗EB病毒感染的治療手段較少。本文通過對慢性阻塞性肺疾病與病毒的關系、EB病毒與慢性阻塞性肺疾病的關系及EB病毒預防和治療作一綜述，以期為慢性阻塞性肺疾病的診治提供參考。

1慢性阻塞性肺疾病與病毒的關系

近年來隨著病毒檢測技術的提高，呼吸道病毒感染在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病中的作用被逐漸重視。有研究發(fā)現(xiàn)[4]，慢性阻塞性肺疾病患者病毒感染的幾率大，并且伴隨呼吸道感染持續(xù)存在;同時有研究表明[5-7]，呼吸道病毒感染是影響慢性阻塞性肺疾病發(fā)病和病情加重的重要因素之一。病毒感染可能通過誘發(fā)炎癥反應、加重炎癥進程，紊亂免疫功能系統(tǒng)、降低防御能力，繼發(fā)細菌感染形成惡性循環(huán)[8，9]等參與慢性阻塞性肺疾病的疾病發(fā)生發(fā)展。但不同文獻關于病毒感染率、所感染病毒的種類等的報道差別較大。劉麗等[10]對慢性阻塞性肺疾病急性加重患者進行呼吸道病毒PCR檢測，結果發(fā)現(xiàn)病毒感染陽性率為22.2%，其中鼻病毒感染最為常見。朱翠珍等[11]研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病急性加重患者呼吸道病毒血清檢查陽性率17.0%，主要以乙型流感病毒和副流感病毒為主。陳曉等[12]研究顯示，慢性阻塞性肺疾病急性加重患者病毒感染陽性率為34.67%，其中鼻病毒是最主要的感染病毒。Dai MY等[13]對慢性阻塞性肺疾病急性加重患者進行咽拭子檢測，結果發(fā)現(xiàn)流感病毒最常見，其次為腸病毒/鼻病毒、冠狀病毒、博卡病毒、偏肺病毒、副流感病毒和呼吸道合胞病毒。Zwaans WA等[14]研究表明，慢性阻塞性肺疾病急性加重患者病毒分離率前3位分別是鼻病毒、呼吸道合胞病毒和流感病毒。同時，呼吸道病毒可定植于慢性阻塞性肺疾病患者的下呼吸道，改變呼吸道微生物菌群，為細菌感染、繁殖提供良好的條件，延緩慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的康復[15，16]。由此可見，呼吸道病毒感染在慢性阻塞性肺疾病疾病進程中的重要作用。

2 EB病毒與慢性阻塞性肺疾病的關系

2.1 EB病毒概述 ?愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-barr virus，EBV）即EB病毒，屬γ皰疹病毒亞科，最早于1964年在非洲霍奇金病兒童的組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)。EB病毒與多種疾病相關，其中包括腫瘤性疾病，如惡性淋巴瘤、鼻咽癌、霍奇金病、胃癌等，以及非腫瘤性疾病，如傳染性單核細胞增多癥、噬血細胞綜合征、慢性活動性EB病毒感染等[17]。

2.1.1 EB病毒病原學及流行病學特征 ?EB病毒是線性雙鏈DNA的大包膜病毒，形態(tài)與其它皰疹病毒相似，呈圓形，直徑在180～200 nm。基因組長172 kb，編碼大約100個基因。EB病毒感染一般呈散發(fā)，也可引起小范圍流行，以晚秋至初春發(fā)病較多。患者和EB病毒攜帶者為傳染源。病毒大量存在于唾液腺及唾液中，傳播途徑主要為唾液接觸傳播。EB病毒在健康人群中普遍易感，約90%健康人存在感染，其中大部分為兒童時期獲得。

2.1.2致病機制 ?EB病毒主要感染B淋巴細胞，近年發(fā)現(xiàn)其亦可通過多種途徑感染T淋巴細胞、上皮細胞及自然殺傷細胞（natural killer cells，NK細胞）等。EB病毒感染B細胞首先通過病毒包膜糖蛋白gp350/220與B細胞特異性補體受體2（CR2或CD21）的高親和力結合而粘附于B細胞表面，同時EBV gp42與B細胞HLAII類分子結合，通過介導使病毒粒子釋放入B細胞而進行自我復制，促進病毒的入侵[18]。EB病毒感染細胞后聚集在細胞核中，存在潛伏期和裂解期2個生命周期[19]，其中潛伏期EB病毒的DNA存在于被感染細胞的細胞核中，僅表達少量潛伏蛋白質，參與免疫逃逸，維持EB病毒的持續(xù)潛伏感染、增加病毒易感性;而在裂解期，其可表達各種蛋白和基因，并通過宿主免疫應答產(chǎn)生相應的抗體，這些產(chǎn)物干擾宿主免疫、誘導細胞增殖等[20]。從潛伏期誘導至裂解期稱為再激活，再激活是EB病毒導致多種疾病發(fā)展的重要因素。

2.1.3 EB病毒檢測方法 ?目前針對EB病毒的檢測技術日趨成熟，主要分為病毒培養(yǎng)、免疫學檢測、EBV DNA載量檢測三類。病毒培養(yǎng)的時間較長，陽性率低，一般臨床較少應用。免疫學檢測包括血清學檢測和免疫組化法。EB病毒有5種抗原成分，各種抗原均能產(chǎn)生相應的抗體，血清學檢測常用酶免疫法或免疫熒光技術檢測不同感染階段的抗體。免疫組化法可檢測瘤組織的EB病毒潛伏膜蛋白1（LMP-1），其能客觀表現(xiàn)出細胞中EB病毒的蛋白表達情況，但無法檢測病毒的定位和轉錄數(shù)量[21]。EBV DNA檢測則采用多聚酶鏈反應（PCR）檢測血漿中游離DNA的含量，其中用qPCR定量分析可以準確測定出病毒載量。

2.2 EB病毒在慢性阻塞性肺疾病的作用 ?EB病毒感染與呼吸系統(tǒng)疾病有一定關聯(lián)。有研究發(fā)現(xiàn)[22]，在特發(fā)性肺纖維化患者的肺活檢標本中可檢測出EB病毒。Zyrianov BN等[23]研究顯示，非特異性慢性肺疾病患者血清中EB病毒殼抗原抗體滴度水平與健康者相比，呈有意義的升高，認為EB病毒與慢性肺疾病存在某種關聯(lián)。He H等[24]研究表明，低氧性呼吸衰竭重癥監(jiān)護病房住院患者的下呼吸道標本中常可檢測到EB病毒，并且EB病毒血清學陽性與死亡率顯著增加有關。

Prescott E等[25]研究發(fā)現(xiàn)，EB病毒在較貧窮的社會經(jīng)濟群體和吸煙者中更常見，而較貧窮的吸煙者正是慢性阻塞性肺疾病的潛在群體。Polosukhin VV等[26]在慢性阻塞性肺疾病患者的氣道上皮中發(fā)現(xiàn)EB病毒，其中Ⅰ級和Ⅱ級慢性阻塞性肺疾病患者的氣道上皮EB病毒檢出率為68.2%，而Ⅲ級和Ⅳ級患者為84.4%。McManus TE等[27]通過檢測痰標本中的EB病毒，結果發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病患者較非慢性阻塞性肺疾病的吸煙者中更容易檢測到EBV DNA，且慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定和加重的疾病狀態(tài)下都可以檢測到EB病毒，表明在慢性阻塞性肺疾病患者中EB病毒在氣道上皮內持續(xù)存在，可能與疾病的發(fā)展相關。馮學威等[28]應用PCR方法測定外周血EB病毒，結果發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病急性加重患者外周血EBV DNA陽性率為20.9%，高于對照組的2.5%，且與病情嚴重程度相關，EB病毒DNA陽性患者多表現(xiàn)明顯呼吸困難、持續(xù)低氧血癥及二氧化碳潴留。張正玲等[29]采用PCR檢測慢性阻塞性肺疾病急性加重患者外周血EBV DNA，另采用ELISA檢測血清EB抗體IgG、IgM的表達情況，結果發(fā)現(xiàn)EB病毒感染的慢性阻塞性肺疾病急性加重患者較與非EB病毒感染患者血清中的PCT、CRP、IL-6、IL-17、IL-10及血氣中PCO2增高，而PO2下降，同時感染EB病毒患者多存在革蘭陰性菌所致的肺部感染。

2.3 EB病毒在慢性阻塞性肺疾病患者中的致病機制 ?具體的致病機制可能主要包括以下幾個方面：首先，EB病毒在裂解階段會感染呼吸道上皮細胞并釋放病毒，EB病毒潛伏膜蛋白-1（LMP-1）在上皮細胞上誘導細胞間黏附分子-1（ICAM-1）[30]，ICAM-1是通過結合中性粒細胞CD18/CD11b將中性粒細胞遷移到氣道的主要配體[31]，參與白細胞的募集和活化，同時也是鼻病毒的受體。在慢性阻塞性肺疾病患者中，ICAM-1明顯升高[32]，已被確定為引起慢性阻塞性肺疾病急性加重的最常見原因[14]。而作為慢性阻塞性肺疾病最常見病原菌的流感嗜血桿菌也與ICAM-1結合發(fā)揮病理作用。其次，EB病毒感染與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）增加有關。成熟的肺巨噬細胞負責抗原表達，是感染的免疫調節(jié)的關鍵環(huán)節(jié)，EB病毒能夠抑制單核細胞成熟，使抗原表達失敗。GM-CSF還能夠激活中性粒細胞，使其更易穿過內皮細胞和氣道上皮細胞。而EB病毒能夠引起中性粒細胞的凋亡增加。最后，EB病毒可表達位于細胞壁上的LMP-1和BZLF-1，從而抑制了干擾素調節(jié)因子-7，破壞了能夠抑制病毒合成的干擾素α和β[33，34]。

3 EB病毒的預防和治療

疫苗是人類預防傳染病的最有效手段，由于EB病毒生命周期復雜，目前尚無成熟的疫苗上市。正在研究的EB病毒預防性疫苗主要以病毒的包膜糖蛋白gp350為靶蛋白，刺激機體產(chǎn)生中和抗體，以阻止病毒感染[35]。EB病毒感染的治療方式主要有抗病毒和免疫調節(jié)治療，包括更昔洛韋、干擾素α、EBV特異性細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic tlymphocyte，CTL）、丙種球蛋白等。更昔洛韋和愛昔洛韋作為治療皰疹科病毒的藥物之一，但目前為止對EB病毒感染的療效尚未得到共識。而對于EB病毒相關的惡性腫瘤性疾病可選擇免疫化療、聯(lián)合化療、造血干細胞移植、裂解誘導法等。

Grant WB等[36]研究認為，存在EB病毒感染的慢性阻塞性肺疾病患者也可能受益于提高血清中的鈣水平。有研究發(fā)現(xiàn)[37]，低的肺功能與低血清鈣水平相關;且維生素D可誘導人組織蛋白酶LL-37[38]。研究表明，LL-37是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，補充維生素D可降低病毒感染的風險。另外，EB病毒是多發(fā)性硬化癥、傳染性單核細胞增多癥、霍奇金淋巴瘤的重要危險因素[39，40]，多發(fā)性硬化癥的發(fā)病率隨緯度增加，與冬季太陽紫外線和維生素D的產(chǎn)生有關。同時傳染性單核細胞增多癥和霍奇金淋巴瘤在春季發(fā)病率最高，而春季是鈣二醇水平最低的時期。因此，建議在人群水平上增加血清鈣二醇水平以降低慢性阻塞性肺疾病的風險。

4總結

呼吸道病毒感染在慢性阻塞性肺疾病疾病進程中的重要作用，EB病毒通過誘導細胞間黏附分子-1、抑制免疫調節(jié)的抗原表達、抑制干擾素調節(jié)因子-7等機制，參與慢性阻塞性肺疾病的疾病進程，并與慢性阻塞性肺疾病急性加重有一定關聯(lián)。但EB病毒感染后是通過何種原因、何種機制參與慢性阻塞性肺疾病仍需進一步深入探索，希望能夠有更多相關研究提供新的臨床數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。近年來隨著生物技術的進步，關于EB病毒的研究取得了較大進展，雖然目前尚無有效的治療方案，但相關疫苗和抗病毒藥物正在研究中，期待未來EB病毒相關的慢性阻塞性肺疾病能得到針對性的治療。

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收稿日期：2019-11-18;修回日期：2019-11-29

編輯/杜帆