臺州地區類風濕性關節炎合并間質性肺炎危險因素研究

徐玖飛 方美丹 吳明嬌 陳世勇

[摘要] 目的 探討類風濕性關節炎（RA）合并間質性肺炎（IP）的發病情況及相關的危險因素。 方法 回顧性分析2015年1月～2018年12月在我院住院的286例RA患者的臨床資料及實驗室檢查結果。根據RA患者是否合并IP，分成RA合并IP組（RA-IP組）和單純RA組（RA組）。并對RA-IP組及RA組患者相關資料進行比較，分析可能危險因素。 結果 單因素分析示，RA-IP組病程、發病年齡、WBC、CEA、CA199及CA125均顯著高于RA組（P<0.05）;進一步進行多因素Logistics回歸分析后發現病程、發病年齡和CA199為RA患者并發IP的獨立危險因素。 結論 發病年齡大、病程長和CA199水平升高是RA-IP患者的獨立危險因素。

[關鍵詞] 類風濕性關節炎;間質性肺炎;危險因素;糖類抗原199

[中圖分類號] R593.22? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）08-0140-03

Study on risk factors of rheumatoid arthritis complicated with interstitial pneumonia in Taizhou area

XU Jiufei? ?FANG Meidan? ?WU Mingjiao? ?CHEN Shiyong

Department of Clinical Laboratory， Taizhou Hospital in Zhejiang Province， Linhai? ?317000， China

[Abstract] Objective To investigate the incidence and related risk factors of rheumatoid arthritis （RA） with interstitial pneumonia （IP）. Methods The clinical data and laboratory results of 278 RA patients hospitalized in our hospital from January 2015 to December 2018 were retrospectively analyzed. According to whether the RA patients merged IP， they were divided into RA combined IP group（RA-IP group） and RA alone group（RA group）. The data of patients in RA-IP group and RA group were compared. The possible risk factors were analyzed. Results In the single factor analysis， the duration of disease， age of onset， WBC， CEA， CA199 and CA125 in the RA-IP group were significantly higher than those in the RA group（P<0.05）. Further multivariate logistics regression analysis showed that the duration of disease， age of onset， and CA199 were independent risk factors for IP in patients with RA. Conclusion The high age of onset， long course of disease and elevated CA199 levels are independent risk factors for RA-IP patients.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Interstitial pneumonia; Risk factors; Carbohydrate antigen 199

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種累及多關節，可造成多臟器受損，以滑膜炎為病理特征的自身免疫病，肺是最常見的受累器官之一，而間質性肺病（interstitial pneumonia，IP）是肺部受累的主要表現形式[1]。RA-IP起病隱匿，早期常因無明顯臨床癥狀或癥狀不明顯而漏診，隨著病程的進展，會出現慢性進行性呼吸困難，一旦出現肺纖維化，則常因呼吸衰竭死亡，預后極差[2]。近年來，對RA-IP的研究越來越受到學者的關注。因此，本研究通過回顧性分析2015年1月～2018年12月在我院就診的RA-IP患者的臨床及實驗室資料，探討RA-IP的臨床特點及危險因素，以期對RA-IP患者進行早期診斷和及時治療，改善RA-IP患者的預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015年1月～2018年12月在我院住院的RA患者286例，其中男118例，女168例，平均年齡（59.29±10.14）歲。入選的RA患者均符合2009年美國風濕病學會聯合歐洲抗風濕病聯盟制定的RA分類診斷標準[3]。排除標準：有其他結締組織病，如干燥綜合征、多發性肌炎等;伴有其他肺部疾病，如肺部感染、結核、腫瘤等。入選的RA-IP患者均符合2013年美國胸科學會和歐洲呼吸學會制定的新IP分類診斷標準[4]。

1.2 方法

根據RA患者是否合并IP，分成RA合并IP組（RA-IP組）和單純RA組（RA組），其中RA-IP組60例，RA組226例。收集所有入選患者在我院住院期間的一般臨床資料，包括性別、年齡、病程、用藥史等，應用電阻抗法檢測白細胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT），采用魏氏法分析血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR），采用膠乳增強比濁法分析C反應蛋白（C reactive protein，CRP）、類風濕因子（rheumatoid factors，RF）、抗CCP抗體，采用電化學發光法分析甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125），采用免疫熒光法檢測抗核抗體等，并對兩組患者的資料進行比較分析。

1.3 統計學處理

采用SPSS18.0統計學軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計量資料不符合正態分布則采用四分位數[中位數（25%～75%）]，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料則采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistics回歸分析RA-IP患者的危險因素，并進一步求OR值及95%CI，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

RA患者226例，其中男86例，女140例，平均年齡（57.26±9.82）歲。RA-IP患者60例，其中，男32例，女28例，平均年齡（66.13±8.01）歲。RA-IP組病程、發病年齡、WBC、CEA、CA199及CA125均顯著高于RA組（P<0.05）。兩組患者在ESR、PLT、RF、AFP、CRP、ANA陽性率、抗CCP抗體、MTX用藥史、LEF用藥史、DAS 28評分和合并感染等方面無顯著性差異（P>0.05），見表1。

2.2 RA-IP患者危險因素分析結果

以RA患者是否合并IP為因變量（RA-IP=1，RA=0），將病程、發病年齡、WBC、CEA、CA199及CA125作為自變量納入多因素Logistics回歸分析，結果顯示病程、發病年齡和CA199為RA患者并發IP的獨立危險因素，見表2。

3 討論

類風濕性關節炎的臨床表現并非僅局限于關節，肺是主要受累臟器之一，IP是肺部受累的主要表現形式，最終會導致低氧血癥和呼吸衰竭，預后極差。由于早期常無明顯的呼吸道癥狀和體征，極容易被忽視。有研究報道從IP診斷到死亡平均生存時間僅為2.6～3年[5]。由于病理診斷有創傷性，目前肺對IP的診斷主要依靠病史、體征及HRCT，但僅依靠這些仍遠遠不夠，有研究證實某些血清學標志物可能會對IP的診斷有一定的幫助。

目前，關于RA-IP的獨立危險因素，各研究結果不盡一致，有研究指出男性患者、有吸煙史、年齡大、發病年齡大、病程長是RA-IP的危險因素[6-9]。但也有研究指出性別、年齡、病程與RA-IP的發病無關[10-11]。本研究對入選的患者進行分析后發現，病程的OR值為1.113，95%CI為1.046～1.185，發病年齡的OR值為1.081，95%CI為1.031～1.133，因此，病程長和發病年齡大是RA-IP發病的危險因素，所以，要對發病年齡大且病程長的RA患者給予更多的關注。

來氟米特主要通過抑制二氫乳清脫氫酶的活性而影響嘧啶合成，抑制淋巴細胞的增生，使病情緩解，從而提高RA患者的生活質量。甲氨蝶呤主要通過與二氫葉酸還原酶競爭性結合，干擾DNA、RNA和蛋白質合成，使RA患者病情緩解[12]。但Conway R等[13]、Suissa S等[14]發現甲氨蝶呤、來氟米特也是RA患者發生間質性肺炎的危險因素，但在我國應用來氟米特治療的RA患者中，出現間質性肺炎的報道很少。在一項來氟米特治療RA的隨機雙盲多中心的臨床研究中，僅1例患者出現間質性肺炎[15]。本研究對入選患者的用藥史進行比較后發現，甲氨蝶呤、來氟米特與RA-IP的發生無明顯相關性，與陳慕之等[16]的研究一致，可能與不同種族的RA患者對藥物的敏感性不同及患者用藥的依從性等有關。

丁菱等[17]研究發現，RA患者抗CCP值越高，RF值越高，間質性肺炎比例越高，但趙穎等[18]、Inui N等[19]的研究未發現這種現象。本研究對兩組患者抗CCP抗體、RF值和ANA陽性率進行比較后發現，抗CCP抗體、RF值和ANA陽性率與RA-IP發病無關。考慮本研究為回顧性分析，收集的資料不能反映全部RA患者情況，因此，還需大樣本、多中心的前瞻性研究來一步證實。

Koduri G[20]等指出，腫瘤標志物可能對疾病診斷有一定的作用，夏俊波等[21]、張劍等[22]發現RA-IP患者CEA、CA199、CA153均升高。本研究單因素分析顯示，RA-IP患者CEA、CA199、CA125均升高，采用多因素Logistics回歸分析后發現，RA-IP患者CA199仍升高，OR值為1.013，95%CI為1.002～1.025，提示CA199升高可能與RA-IP發病有關。其機制還不十分清楚，可能在肺間質損傷與修復的過程中產生。

綜上所述，病程越長、發病年齡越大和CA199水平升高是RA患者發生IP的獨立危險因素，但是由于本研究的樣本量較小，統計結果僅供參考，更為可信的結果需大樣本、多中心的橫斷面研究進一步證實。另外，由于RA-IP發病率高、預后差，在臨床工作中一旦發現年齡大、病程長的RA患者伴有CA199水平升高，應給予足夠的重視，盡早行肺部HRCT檢查以期能早期診斷、及時治療，從而改善預后，提高RA-IP患者的生存質量。

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（收稿日期：2019-05-17）