宮頸上皮內瘤變診斷及治療新進展 ?

柯珣瑜

【摘要】 本文通過檢索國內外的相關文獻探討子宮頸上皮內瘤變的診斷、治療及不同治療后的妊娠結局研究的新進展，主要探討的問題涉及宮頸上皮內瘤變的新的分子生物學及免疫學進展，包括宮頸組織中Survivin蛋白表達、血漿中小分子核糖核酸（miRNA）-21、miRNA-214、miRNA-34a和miRNA-200a、癌組織中DLC-1、BMI-1、C-myc、FHIT的表達等研究;還涉及聚焦超聲治療高級別上皮內瘤變與傳統(tǒng)LEEP術、宮頸錐切術的預后分析;最后探討不同治療后的產科結局。

【關鍵詞】 宮頸上皮內瘤變 臨床診斷 臨床治療 產科結局

[Abstract] In this paper， the diagnosis and treatment of cervical intraepithelial neoplasia and the new progress in the study of pregnancy outcome after different treatments were discussed by searching the relevant literature at home and abroad. The new molecular biology and immunology progress of cervical intraepithelial neoplasia were mainly discussed. Including the expression of Survivin protein in cervical tissue， miRNA-21， miRNA-214， miRNA-34a and miRNA-200a in plasma， DLC-1， BMI-1， C-myc and FHIT in cancer tissue， etc. It also involves the prognosis analysis of high-grade intraepithelial neoplasia treated by focused ultrasound， traditional LEEP and cervical conization， and finally discusses the obstetric outcome after different treatments.

子宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia）是與子宮頸浸潤癌密切相關的一組子宮頸病變，WHO 2012年數據顯示，子宮頸癌已成為女性第四大惡性腫瘤，及時診斷及治療子宮頸上皮內瘤變有著重大的意義。基于此，本文查閱了萬方數據庫、中國知網、NIH、Pub Med、EMBASE文獻數據庫等，通過搜索關鍵詞“子宮頸上皮內病變”“CIN”“診斷”“治療”“妊娠結局”“產科結局”“diagnose”“therapy”“cervical intraepithelial neoplasia”“obstetric outcome”“pregnancy outcome”等，共檢索400多篇文獻，直接有參考價值的論文有26篇。現(xiàn)對宮頸上皮內瘤變的臨床診治新進展做一綜述。

1 子宮頸上皮內瘤變的診斷

1.1 研究現(xiàn)狀

1.1.1 P16在病理診斷中的價值 目前國內外最常見的是三階梯診斷方法，即子宮頸癌篩查、陰道鏡檢查、組織病理學診斷[1]。對于子宮頸篩查異常經陰道鏡評價活檢后，病理學診斷稱為宮頸上皮內瘤變及子宮頸癌的金標準。目前基本上廣泛開展了通過P16區(qū)別低級別上皮內瘤變及高級別上皮內瘤變，p16基因是主要作用在于能夠直接參與細胞周期的調節(jié)，抑制細胞周期素依賴性蛋白激酶CDK4/CDK6的活性，阻止細胞從G1期進入s期。抑癌基因失活，與子宮頸癌的發(fā)生有著密切的相關性。臨床上通過抗p16單克隆抗體來對宮頸組織進行免疫組化染色。有報道稱，隨著宮頸上皮內瘤變等級往上，即CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ發(fā)展，P16在宮頸組織中的表達率增加[2]。國內有研究結果表明，P16在CINⅡ患者陽性表達提示病情進展風險更高[3]。所以目前國內外已經廣泛開展P16蛋白檢以區(qū)別高級別及低級別上皮內瘤變。

1.1.2 Ki67診斷價值 Ki67屬于一種增殖細胞的核抗原，細胞增殖屬于基本的生物過程，被高度協(xié)調機制所控制，一旦調控機制出現(xiàn)錯誤，將會導致人體出現(xiàn)腫瘤[4]。國外有研究表明，Ki67的陽性表達率在正常、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ組織中分別為23.1%、63.5%、84.2%、99.7%[5]，表明隨著病變級別的上升，Ki67的陽性表達率也是升高的。國內也有研究表明，年輕婦女CINⅠ、Ⅱ組織中Ki67陽性表達率分別為20.0%、77.8%，Ki67的陽性表達率與病變級別呈正相關[6]。

1.2 研究新進展

近幾年來隨著分子免疫學分快速發(fā)展，分子病理快速發(fā)展，國內外有一部分學者進行著免疫學方面的研究，目前更多集中在PD-L1及B7-H3兩對共刺激分子上。

1.2.1 PD-L1 在宮頸上皮內瘤變診斷中的價值PD-1（programmed death-1）/PD-L1（programmed death ligand-1）通過抑制途徑能夠降低抗原提呈細胞（APC）和T淋巴細胞對腫瘤的免疫清除，促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。國內有學者研究表明，PD-L1和PD-1表達升高與宮頸HPV陽性、CIN級別升高和腫瘤轉移呈正相關[7]。

1.2.2 B7家族在宮頸上皮內瘤變診斷中的價值 B7家族是十分重要的共刺激分子，B7家族成員均能與CD28結合。B7-H3可參與活化T細胞結合，產生的共刺激信號可以促進T細胞增殖及IFN-γ產生。國內有學者通過動物模型誘導出子宮頸癌，研究共刺激分子B7-H3參與了人類CIN和宮頸癌中的進展，其在宮頸癌組織中的高表達與腫瘤浸潤深度和生存率有相關性[8]。

1.2.3 其他的蛋白 國內外還有一些學者研究腫瘤凋亡抑制蛋白Survivin過表達[9]、宮頸上皮內瘤變及宮頸癌患者血漿中miRNA-21 miRNA-21、miRNA-214、miRNA-34a和miRNA-200a水平變化及其意義[10]，宮頸上皮內瘤變及宮頸癌組織中DLC-1、BMI-1、C-myc、FHIT的表達[11]，及與CIN和宮頸癌的相關性。

1.3 局限性

除了目前開展比較多的P16和Ki67之外，其他的試劑昂貴及檢測方法較復雜，在臨床上開展較為困難，這些共刺激分子及細胞周期蛋白等在正常組織中有所表達，高表達的閾值設定多少才能提示與病變的程度顯著相關，目前尚無此研究。

2 子宮頸上皮內瘤變的治療效果

2.1 國內治療現(xiàn)狀

子宮頸上皮內病變分為鱗狀上皮內病變和腺上皮內病變，而鱗狀上皮內病變又分為LISL與HSIL，由于CINⅠ60%會自然消退，根據細胞學的檢查可采取觀察隨訪或者物理治療或者子宮頸錐切術。而約20%CINⅡ會發(fā)展為CINⅢ，5%發(fā)展為浸潤癌，故所有的高級別宮頸上皮內病變均需要治療，治療根據陰道鏡檢查的滿意程度可用未治療或子宮頸錐切術[12-14]。國內的指南給予了推薦：對于AIS（原位腺癌）患者，如果無生育要求，建議行子宮全切術;對于有生育要求者，可行子宮頸錐切保守性治療。而對于常見的治療方式有子宮頸消融性治療、子宮頸切除性治療兩大類，其中子宮頸切除性治療包括宮頸環(huán)形電切術（LEEP）與子宮頸錐形切除術（CKC）[15-17]。子宮頸消融性治療可用于陰道鏡檢查充分，轉化區(qū)1型、病變范圍較小且位于子宮頸表面的HSIL治療，對于轉化區(qū)2型患者應慎重選擇。近年來因CKC其對操作者要求高、妊娠結局及相關病率、術后并發(fā)癥發(fā)生率高，所以CKC更多的是被LEEP取代[18-19]。

2.2 幾種治療的療效分析

2.2.1 聚焦超聲治療 近年來CIN發(fā)病年齡趨于年輕化，而子宮頸切除性治療對未來妊娠的不利影響，如早產、胎膜早破、低出生體重等概率增加，所以年輕女性更趨于用物理治療治療CIN。國內的一些文獻指出，聚焦超聲治療CINⅠ的有效率為95.8%，治療CINⅡ有效率為94.7%，聚焦超聲治療CINIⅡ后6個月的療效與LEEP術后的療效相近，與其他物理治療方法相比，差異無顯著性[20]。然而搜索了大量文獻，目前未找到關于宮頸物理治療CINⅢ的研究報道，也許將來研究年輕女性，陰道鏡檢查充分，轉化區(qū)1型、病變范圍較小且位于子宮頸表面的CINⅢ會成為一個研究的方向。

2.2.2 宮頸環(huán)形電切術（LEEP）與子宮頸錐形切除術（CKC） 國內大部分研究認為由于LEEP高頻電波的高性能及術后并發(fā)癥少，目前已經廣泛應用于子宮頸癌前病變的診斷和治療。而CKC卻能最大限度地保證切除組織的完整性，所以在一些早期浸潤的病例中對于切緣的判斷有著無可比擬的優(yōu)勢。有部分學者認為在高級別病變的治療中LEEP組治愈率、切緣陽性率、術后復發(fā)率均優(yōu)于CKC組[21]。而有些學者認為宮頸高級別上皮內瘤變的治療關鍵在于是否能完全切除干凈病變的宮頸組織，LEEP組標本切緣陽性率明顯高于CKC組[22]。還有些學者認為，雖然LEEP術后標本切緣的熱效應影響了病理判斷，但是其通過術后CD4+、CD8+數值的改變，推測后LEEP術可通過調節(jié)免疫系統(tǒng)，糾正CIN患者免疫功能的失調，從而改善預后[23]

3 CIN治療與妊娠結局的關系

子宮頸切除性治療對妊娠結局及妊娠相關病率有著相關性，其可因宮頸管變短導致宮頸功能不全，導致早產、未足月胎膜早破、低出生體重等概率增加。有國內學者做的一份Meta分析表明：CIN患者LEEP術后流產（RR=1.34，95%CI：1.14，1.57，P<0.05）風險增加，而受孕率、引產率及異位妊娠率差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）;早產（RR=1.60，95%CI：1.37，1.86，P<0.05）、未足月胎膜早破（RR=2.72，95%CI：1.46，5.07，P<0.05）風險明顯增加，而胎膜早破、剖宮產、前置胎盤及產后出血的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）;低出生體質量兒發(fā)生率（RR=1.35，95%CI：1.10，1.66，P<0.05）增加，而胎兒窘迫、新生兒窒息及新生兒病死率差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）;LEEP術不增加急產、產鉗與胎頭吸引助產及宮頸裂傷[24]。還有些學者研究認為不同級別的CIN行LEEP術，切除的深度與妊娠結局有著密切的關聯(lián)，切除超過2 cm組的早產率、胎膜早破發(fā)生率、新生兒低體重發(fā)生率均明顯高于切除小于2 cm組[25]。具體LEEP術及宮頸錐切術切除宮頸管的長度超過多少妊娠相關病率顯著增加，有的學者認為是2 cm，有的學者認為是2.5 cm。宮頸切除的體積及剩余的宮頸程度具體為多少妊娠結局比較好，不同的研究給予的數據不同，是否宮頸LEEP術及宮頸錐切術術后多久能夠懷孕妊娠結局較好，多數學者認為12個月以后。宮頸物理治療后多久能懷孕妊娠結局較好，以及宮頸物理治療、LEEP術及宮頸錐切術的多久懷孕妊娠結局較好無較深入的研究。

4 HPV疫苗與CIN治療

HPV疫苗一般分為預防性疫苗、治療性疫苗、聯(lián)合性疫苗。目前在國內使用的疫苗為預防性疫苗。許多學者試圖研究CIN治療后接種HPV疫苗是否能有效防止CIN的復發(fā)。有學者研究了LEEP術后接種HPV疫苗可以有效地防止高級別上皮內瘤變的復發(fā)[26]。目前國內上市的二價及四價疫苗與即將上市的九價疫苗能否在預防的同時起到預防高級別上皮內瘤變的作用，隨著疫苗接種的普遍，可能會成為學者研究的熱點。

高級別上皮內瘤變作為子宮頸癌的癌前期病變，如何更為準確的診斷治療，以及治療后的療效及與之相關的治療后的妊娠結局一直是廣大學者探索的熱點及難點問題。本文通過檢索文獻，在已知國內外診療常規(guī)的前提下，探索新的診斷治療方案，以求達到更好的療效及預后。目前宮頸物理治療治療高級別上皮內瘤變的文獻較少，而物理治療后產科結局較好，是否能在這方面有所突破是以后研究的難點。子宮頸切除性治療后怎么樣能達到更好的療效，即不復發(fā)又能有更好的妊娠結局及產科相關病率是以后發(fā)展的熱點。

參考文獻

[1]中華預防醫(yī)學會婦女保健分會.子宮頸癌綜合防控指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2017：55-59.

[2] Wigle J，Coast E，Watson Jones D.Human papillomavirus（HPV）vaccine implementation in low and middle -income countries （LMICs）：health system experiences and prospects[J].Vaccine，2013，31（37）：381.

[3]張媛，賀桂芳，馬莉，等.P16在宮頸上皮內瘤變Ⅱ級組織中的表達及臨床意義[J].中日友好醫(yī)院學報，2018，32（4）：206-207.

[4]陳鋇.P16/Ki67雙染在宮頸上皮內瘤變篩查及診斷中的價值[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2017，45（8）：89-92.

[5] Galgano M T，Castle P E，Atkins K A，et al.Using biomarkers as objective standards in the diagnosis of cervical biopsies[J].Am J Surg Pathol，2010，34（8）：1077-1087.

[6]李思琦，董穎，畢蕙，等.年輕婦女宮頸上皮內瘤變Ⅰ～Ⅱ級組織中 p16InK4a和Ki67的表達及意義[J].實用婦產科雜志，2014，30（4）：263-265.

[7]楊雯，康佳蕊，金貽鐸，等.PD-1及PD-L1在宮頸上皮內瘤變及鱗癌中表達差異性的臨床研究[J].分子診斷與治療雜志，2018，10（2）：78-84.

[8] Sai Han，Xuejiao Shi.Roles of B7-H3 in cervical cancer and its prognostic value[J].Journal of Cancer，2018，9：2612-2624.

[9]谷夏斐，姚運紅， 龐天云，等.Survivin過表達促進宮頸上皮內瘤變的meta分析[J].海南醫(yī)學，2018，29（4）：567-571.

[10]陳青，王泓沄， 張丹丹，等.不同級別子宮頸上皮內瘤變患者血漿中miRNA-21、miRNA-214、miRNA-34a和miRNA-200a水平變化及其意義[J].中國婦產科臨床雜志，2018，19（4）：352-354.

[11]董仙萍，王健，楊冬梅，等.宮頸上皮內瘤變及宮頸癌組織中DLC-1、BMI-1、C-myc、FHIT的表達及意義[J].山東醫(yī)藥，2018，58（14）：75-78.

[12]謝幸，茍文麗.婦產科學[M].第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：303.

[13]中華預防醫(yī)學會疫苗與免疫分會.子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關疾病免疫預防專家共識（簡版）[J].中華預防醫(yī)學雜志，2019，53（12）：1218-1235.

[14]曾美.宮頸冷刀錐切在宮頸上皮內瘤變及早期宮頸癌中的應用價值[J].醫(yī)藥論壇雜志，2015，36（9）：63-64.

[15]呂梅.陰道鏡下宮頸活檢在診斷宮頸上皮內瘤變中的臨床意義[J/OL].實用婦科內分泌電子雜志，2018（26）：71-72.

[16]李梅，方婧.宮頸上皮內瘤樣變LEEP治療術前后病理結果分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17（3）：103-104，112.

[17]饒敏.不同LEEP術式治療宮頸上皮內瘤樣病變和宮頸糜爛的療效比較[J].醫(yī)藥前沿，2016，6（23）：135-136.

[18]邱笑飛，林敏，姚招男，等.宮頸上皮內瘤變及宮頸癌I期患者高危型人乳頭瘤病毒的變化情況[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2017，27（7）：1597-1600.

[19]韓巍，吳霞，安竹青.宮頸上皮內瘤變與宮頸癌患者人乳頭狀瘤病毒感染情況分析[J].海南醫(yī)學，2019，30（17）：2243-2245.

[20]段潔，陽艷，熊俊，等.聚焦超聲治療CINⅠ-Ⅱ的臨床療效[J].武漢大學學報：醫(yī)學版，2011，32（1）：110-113.

[21]顏琳，沈健.黃磊，等.宮頸環(huán)形電切術與宮頸冷刀錐切術治療宮頸上皮內瘤變Ⅲ級臨床分析[J].中國婦幼保健，2014，13（29）：2101-2103.

[22]林潔，劉彬，陳桂林，等.宮頸冷刀錐切術和宮頸環(huán)形電切術治療宮頸高級別上皮內瘤變臨床療效對比分析[J].福建醫(yī)藥雜志，2018，40（3）：37-39.

[23]李著艷，黃卉，馬亞琳，等，傳統(tǒng)冷刀錐切術與宮頸環(huán)形電切術治療宮頸上皮內瘤變對于近遠期效果的影響分析[J].中國性科學，2018，27（6）：43-46.

[24]顏建英，陳敏.LEEP 術治療宮頸上皮內瘤變對妊娠母兒相關結局影響的Meta分析[J].國際婦產科學雜志，2017，44（4）：418-429.

[25]謝潔玲，蔡葉萍.宮頸上皮內瘤變宮頸環(huán)形電切除術后對育齡婦女生育的影響[J].中國計劃生育和婦產科，2017，9（5）：40-43.

[26] Kang W D，Choi H S，Kim S M.Is vaccination with quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision procedure effective in preventing recurrence in patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia （CIN2-3）[J].Gynecol Oncol，2013，130（2）：264-268.

（收稿日期：2019-12-18） （本文編輯：何玉勤）