慢性腎病患者預(yù)防性使用低劑量阿司匹林有效性和安全性的Meta分析

邱莎 王娜 向靜 錢妍

中圖分類號 R692;R54 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）12-1506-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.12.18

摘 要 目的：評價慢性腎病患者預(yù)防性使用低劑量阿司匹林的有效性和安全性，為其臨床合理使用提供循證參考。方法：通過計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年5月14日，收集預(yù)防性使用阿司匹林75～150 mg/d（阿司匹林組）對比未用阿司匹林、其他抗血小板藥物或使用安慰劑（對照組）的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）研究。提取相關(guān)資料并使用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具評價質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3軟件對慢性腎病患者的心血管事件發(fā)生率、腎臟事件發(fā)生率和出血事件發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入5項(xiàng)RCT，合計患者4 782例，其中阿司匹林組2 392例、對照組2 390例。Meta分析結(jié)果顯示，阿司匹林組患者的心血管事件發(fā)生率[OR=0.59，95%CI（0.31，1.12），P=0.11]和腎臟事件發(fā)生率[OR=0.42，95%CI（0.08，2.23），P=0.31]與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;而出血事件發(fā)生率[OR=2.12，95% CI（1.23，3.66），P=0.007]顯著高于對照組;排除兩項(xiàng)較大異質(zhì)性文獻(xiàn)后，阿司匹林組患者的心血管事件發(fā)生率[OR=0.27，95%CI（0.13，0.55），P=0.000 3]顯著低于對照組。結(jié)論：預(yù)防性使用低劑量阿司匹林可一定程度上預(yù)防慢性腎病患者心血管事件的發(fā)生，但高出血風(fēng)險的慢性腎病患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

關(guān)鍵詞 阿司匹林;低劑量;慢性腎病;心血管事件;預(yù)防性使用;Meta分析

Meta-analysis of the Efficacy and Safety of Prophylactic Use of Low-dose Aspirin in Patients with Chronic Renal Disease

QIU Sha，WANG Na，XIANG Jing，QIAN Yan（Dept. of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400010， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of prophylactic use of low-dose aspirin in patients with chronic renal disease， and to provide reference for evidence-based reference for rational use in the clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， CNKI， VIP， Wanfang database， RCTs about prophylactic use aspirin 75-150 mg/d（aspirin group） versus no aspirin and other antiplatelet drugs or placebo （control group） were collected from inception to May 14th， 2019. Relevant data were extracted. After quality evaluation with bias risk assessment tool recommended by Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis of the incidence of cardiovascular events， renal events and bleeding events in patients with chronic renal disease was performed by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： A total of 5 RCTs were included， involving 4 728 patients; among them， there were 2 392 persons in aspirin group and 2 390 persons in control group. Results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in the incidence of cardiovascular events [OR=0.59，95%CI（0.13，1.12）， P=0.11] and the incidence of renal events [OR=0.42，95%CI（0.08，2.23）， P=0.31] between aspirin group and control group. The incidence of bleeding events [OR=2.12，95%CI（1.23，3.66）， P=0.007] in aspirin group was significantly higher than control group. After exculsion of two heterogeneity literatures， the incidence of cardiovascular events [OR=0.27，95%CI（0.13，0.55）， P=0.000 3] in aspirin group was significantly lower than control group. CONCLUSIONS： Prophylactic use of low-dose aspirin can prevent cardiovascular events in patients with chronic renal disease to certain extent. The low-dose aspirin should be used carefully to prevent cardiovascular events in chronic renal disease patients with high risk of bleeding.

KEYWORDS ? Aspirin; Low-dose; Chronic renal disease; Cardiovascular events;Prophylactic use; Meta-analysis

慢性腎病（CKD）是一種常見的由不同疾病引起的腎功能下降和腎臟結(jié)構(gòu)不可逆受損的慢性疾病。2017年全球CKD患病率約為9.1%，比1990年上升了29.3%[1]。該病是工業(yè)化社會人群的主要死亡原因之一[2]，也是重要的全球公共衛(wèi)生問題。

心血管疾病（CVD）是CKD患者死亡的主要原因[3]。與正常人相比，CKD患者CVD發(fā)生的風(fēng)險和因心血管事件死亡的風(fēng)險均明顯升高[4]。有研究報道，CKD患者因心血管事件死亡的風(fēng)險隨其腎小球?yàn)V過率（eGFR）的下降和蛋白尿量的增加而升高[5-6]。因此，加強(qiáng)對CKD患者心血管事件的預(yù)防至關(guān)重要。阿司匹林對已確診的CVD患者的益處已得到相關(guān)臨床試驗(yàn)的支持[7]，但低劑量（75～150 mg/d）阿司匹林在未確診的CVD患者中應(yīng)用的合理性尚不明確。雖然有早期試驗(yàn)表明，阿司匹林用于CVD的治療是有益的，但2000年后的試驗(yàn)并沒有一致證實(shí)低劑量阿司匹林用于CVD一級預(yù)防的效果[8]。此外，阿司匹林在CKD患者中使用的有效性和安全性證據(jù)有限[9]，故低劑量阿司匹林用于CKD患者CVD的一級預(yù)防仍存在爭議。基于此，本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評價CKD患者預(yù)防性使用低劑量阿司匹林的有效性和安全性，旨在為阿司匹林的臨床合理使用提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 研究篩選

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。語種限定為英文或中文。

1.1.2 研究對象 患有中度至重度CKD，且近期無心血管事件的成年患者（任何腎結(jié)構(gòu)或尿液異常，eGFR低于或不低于60 mL/min的患者，但不包括腹膜透析、血液透析或腎移植術(shù)后的患者）。

1.1.3 干預(yù)措施 阿司匹林組患者口服阿司匹林，給藥劑量為75～150 mg/d;需長期服藥，每日1次。對照組患者未口服阿司匹林、其他抗血小板藥物（空白對照）或口服安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①心血管事件（有典型的臨床表現(xiàn)和心電圖改變或?qū)嶒?yàn)室檢查確診的急性心肌梗死、高血壓心臟病、缺血性心臟病、心力衰竭、缺血性腦梗死[10]）發(fā)生率;②腎臟事件[血肌酐（Scr）高于正常值上限1倍，eGFR下降50%，或開始腎替代治療[11]）發(fā)生率;③出血事件（包括大出血或小出血等相關(guān)不良事件）發(fā)生率。其中，①為療效指標(biāo)，即主要結(jié)局指標(biāo);②③為安全性指標(biāo)，即次要結(jié)局指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非原始性研究，如系統(tǒng)評價、綜述、書信等;②無所需結(jié)果的研究;③研究對象進(jìn)行過透析、腎移植或近期發(fā)生過心血管事件的臨床試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫。中文檢索關(guān)鍵詞包括“慢性腎病”“腎臟病”“腎衰竭”“阿司匹林”“心血管疾病”“低劑量”等;英文檢索關(guān)鍵詞包括“Chronic renal insufficiency”“Chronic kidney insufficiency”“Chronic kidney diseases”“Aspirin”“Acetylsalicylic acid”“Cardiovascular disease”“Low-dose”等。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年5月14日。

1.3 資料提取和質(zhì)量評估

由2位研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取以下資料：第一作者、發(fā)表年份、國家或地區(qū)、隨訪時間、患者數(shù)量、年齡、性別、eGFR、治療方法、合并癥（包括高血壓和糖尿病）等。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評估，共包括7個方面：（1）隨機(jī)序列產(chǎn)生;（2）分配方案隱藏;（3）研究者和受試者實(shí)施盲法;（4）研究結(jié)局盲法評估;（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;（6）選擇性報道研究結(jié)果;（7）其他偏倚來源。各條目評價結(jié)果按“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“不清楚”進(jìn)行評價[12]。由第3位研究者對前面兩位研究者的評估進(jìn)行比較;如遇分歧，則由3人進(jìn)行討論，直到達(dá)成共識。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用基于χ 2值的Q檢驗(yàn)和I 2檢驗(yàn)進(jìn)行分析[13]。如果研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.01，I 2≥50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。剔除異質(zhì)性較大的研究進(jìn)行敏感性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本情況

初檢共檢索到2 524篇文獻(xiàn)，通過剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入5篇文獻(xiàn)[10-11，14-16]，涉及5項(xiàng)研究，共計CKD患者4 782例，其中阿司匹林組2 392例、對照組2 390例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本信息見表1[表中，eGFR均是根據(jù)腎臟疾病飲食改良（MDRD）簡化公式[17]計算所得]。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

納入的5項(xiàng)研究[10，11，14-16]均為RCT，其中來自英國的Baigent C等[16]的研究由于未報告心血管事件和腎臟事件的發(fā)生情況，存在較高水平的偏倚;其他研究主要在隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏等方面顯示出中等水平的偏倚，詳見圖2和圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心血管事件發(fā)生率 共有4項(xiàng)研究[10-11，14-15]報道了心血管事件發(fā)生率。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2=73%，P=0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，阿司匹林組患者的心血管事件發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.59，95%CI（0.31，1.12），P=0.11]。兩組患者心血管事件發(fā)生率的Meta分析森林圖見圖4。

2.3.2 腎臟事件發(fā)生率 共有2項(xiàng)研究[10-11]報道了腎臟事件發(fā)生率。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2=81%，P=0.02），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，阿司匹林組患者的腎臟事件發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.42，95%CI（0.08，2.23），P=0.31]。兩組患者腎臟事件發(fā)生率的Meta分析森林圖見圖5。

2.3.3 出血事件發(fā)生率 5項(xiàng)研究[10-11，14-16]均報道了出血事件發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2=0，P=0.98），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，阿司匹林組患者的出血事件發(fā)生率明顯高于對照組[OR=2.12，95%CI（1.23，3.66），P=0.007]。兩組患者出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖見圖6。

2.4 敏感性分析

Jardine MJ等[15]研究中高血壓的患者比例及 Saito Y等[14]研究中糖尿病的患者比例明顯高于納入的其余研究，并且這兩項(xiàng)研究均依賴于單一SCr的方法來診斷CKD且并未對不同類型CKD進(jìn)行分組分析，因此可能會產(chǎn)生較大異質(zhì)性。鑒于此，本研究排除上述兩項(xiàng)研究后，對心血管事件發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，其他各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I 2=0，P=0.72），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)阿司匹林組患者的心血管事件發(fā)生率顯著低于對照組[OR=0.27，95%CI（0.13，0.55），P=0.000 3]。由于最終納入的患者人數(shù)明顯減少，其臨床意義還有待進(jìn)一步研究。篩選后兩組患者心血管事件發(fā)生率的Meta分析森林圖見圖7。

3 討論

CKD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險較高，可將阿司匹林作為這類患者的候選預(yù)防藥物[18]。既往對阿司匹林各種劑量進(jìn)行的研究表明，75 mg/d的劑量與更高劑量（臨床正常劑量范圍內(nèi)）的阿司匹林具有相似的效果，再增加劑量反而會增加患者消化道出血的風(fēng)險，故目前指南推薦了低劑量阿司匹林的預(yù)防性使用[19]。然而，由于CKD患者自身出血的風(fēng)險較高，再加上阿司匹林主要經(jīng)過腎代謝，因此可能會進(jìn)一步增加患者出血事件的發(fā)生風(fēng)險[20]，故阿司匹林在CKD患者中的預(yù)防性使用仍存有爭議。目前，關(guān)于阿司匹林預(yù)防CKD患者心血管事件的研究較少，且已完成的阿司匹林一級預(yù)防試驗(yàn)研究尚未見CKD亞組分析[21]。2012年的一項(xiàng)薈萃分析表明，抗血小板治療（包括但不限于阿司匹林）可降低包括接受維持透析在內(nèi)的一系列CKD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險，但該研究未排除近期已發(fā)生心血管事件的患者[22]。2014年韓國的Kim AJ等[23]對1 884例服用阿司匹林的CKD患者與1 884例未服用阿司匹林的CKD患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示，阿司匹林組患者動脈粥樣硬化性心血管疾病、Scr倍增、腎病死亡風(fēng)險等事件的發(fā)生率均高于對照組，而兩組患者的全因死亡率和出血風(fēng)險則無明顯差異。在美國心臟協(xié)會（AHA）與美國心臟病學(xué)會（ACC）共同發(fā)布的2019 ACC/AHA心血管疾病一級預(yù)防指南[24]中，沒有明確推薦使用或避免使用阿司匹林進(jìn)行CKD患者CVD的一級預(yù)防。在糖尿病患者中，如果出血的風(fēng)險不高，現(xiàn)有指南支持10年心血管事件風(fēng)險超過10%的患者使用阿司匹林[25]。由此可見，低劑量阿司匹林對心血管事件的預(yù)防作用及腎功能的影響仍不明確。因此，本研究納入既往與低劑量阿司匹林相關(guān)的RCT，采用Meta分析方法系統(tǒng)評價了CKD患者預(yù)防性使用低劑量阿司匹林的有效性和安全性。

本研究結(jié)果顯示，低劑量阿司匹林對CKD患者的心血管事件的預(yù)防并沒有明顯的益處;排除異質(zhì)性較大的2項(xiàng)研究[14-15]后，發(fā)現(xiàn)低劑量阿司匹林可顯著降低CKD患者的心血管事件風(fēng)險;但由于納入患者人數(shù)明顯減少，其臨床指導(dǎo)意義有待進(jìn)一步討論。在安全性方面，本研究未發(fā)現(xiàn)低劑量阿司匹林對CKD患者的腎功能有明顯影響，但是該藥會使CKD患者的出血風(fēng)險增加1倍以上。因此，筆者建議存在較高出血風(fēng)險的CKD患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用低劑量阿司匹林來預(yù)防心血管事件的發(fā)生。本研究的局限性主要有：（1）納入研究數(shù)量較少，分析效能較低;（2）納入研究的阿司匹林暴露量存在差別;（3）納入研究的隨訪時間差異較大，故還需要更多的高質(zhì)量、多中心RCT來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-12-26 修回日期：2020-04-05）

（編輯：鄒麗娟）