抗菌藥物致神經系統不良反應發生情況回顧性分析

徐丙發 秦侃 孫靜 任婷婷 孫皖路 邰輝 文剛

[摘要] 目的 探討抗菌藥物致神經系統不良反應發生情況及危險因素。 方法 統計安徽醫科大學第三附屬醫院2003年1月～2019年6月上報的藥物不良反應（ADR）報表，其中與抗菌藥物有關的神經系統不良反應病例共103例，分析發生神經系統不良反應患者的性別、年齡、服藥后ADR出現的時間、用藥劑量、藥物劑型、給藥方式、聯合用藥等。 結果 103例患者中70歲以上占比最高（33.0%）;引起神經系統不良反應的抗菌藥物最常見的是氟喹諾酮類（49.1%）、頭孢菌素類（14.2%）、大環內酯類（9.4%）、三唑類（8.5%），單一品種中克林霉素、伏立康唑、莫西沙星發生率最高;神經系統ADR主要發生在給藥1 d內（87.7%）;靜脈給藥、聯用其他易致神經系統ADR的藥物等是易出現神經系統ADR的危險因素。 結論 抗菌藥物致神經系統不良反應應引起足夠重視，謹慎選擇抗菌藥物、采取個體化給藥方案、加強用藥監護，對減少神經系統不良反應至關重要。

[關鍵詞] 抗菌藥物;神經系統不良反應;發生率;危險因素

[中圖分類號] R978.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（b）-0169-04

Retrospective analysis of adverse reactions of nervous system caused by antibiotics

XU Bingfa1? ?QIN Kan1? ?SUN Jing1? ?REN Tingting2? ?SUN Wanlu3? ?TAI Hui4? ?WEN Gang5

1.Department of Pharmacy， the Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Anhui Province， Hefei? ?230061， China; 2.Department of Pharmacy， Lujiang County People′s Hospital， Anhui Province， Lujiang? ?231500， China; 3.Department of Pharmacy， Funan County People′s Hospital， Anhui Province， Funan? ?236300， China; 4.Department of Pharmacy， Biyang County People′s Hospital， He′nan Province， Biyang? ?463700， China; 5.Department of Gastroenterology， the Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Anhui Province， Hefei? ?230061， China

[Abstract] Objective To investigate the occurrence and risk factors of nervous system adverse reaction induced by antibiotics. Methods The adverse drug reaction （ADR） reported in the Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University from January 2003 to June 2019 were analyzed， including 103 cases of neurological adverse reactions related to antibiotics. The gender， age， time of occurrence of ADR， dosage， dosage form， mode of administration and combination of drugs were analyzed. Results The rate of over 70 years old was the highest in 103 patients （33.0%）. The most common antibiotics causing adverse reactions of nervous system were fluoroquinolones （49.1%）， cephalosporins （14.2%）， macrolides （9.4%）， triazoles （8.5%）， the incidence of Clindamycin， Voriconazole and Moxifloxacin was the highest among the single cultivars. ADR of nervous system mainly occurred within one day after administration （87.7%）. Conclusion The ADR of nervous system caused by antibiotics should be paid enough attention. Careful selection of antibiotics， individualized administration and intensive drug monitoring are essential to reduce the adverse reactions of nervous system.

[Key words] Antibiotics; Adverse reaction of nervous system; Incidence; Risk factors

抗菌藥物在臨床上使用非常廣泛，其所致的藥物不良反應（ADR）也越來越受到關注。抗菌藥物常見的ADR除了皮膚軟組織反應、胃腸道反應、心血管系統反應、呼吸系統反應等外，近年來對神經系統不良反應也越來越受到重視。很多抗菌藥物容易透過血腦屏障或神經髓鞘，對神經系統產生影響，臨床表現為思維混亂、語無倫次、肌肉震顫、腦病和驚厥，并具有明顯的致病性和致殘性，嚴重影響患者的用藥安全。因此，正確預防抗菌藥物的神經系統不良反應的發生非常重要。筆者對安徽醫科大學第三附屬醫院（以下簡稱“我院”）因使用抗菌藥物導致神經系統不良反應患者的臨床資料進行總結分析，以期為臨床提供參考數據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2003年1月～2019年6月上報的ADR報表，其中與抗菌藥物有關的病例共4003例，神經系統不良反應共103例。

1.2 方法

不良反應因果關系判斷依據《臨床藥理學》[1]第4版將藥物與不良反應的因果關系分為4種，即“肯定”“很可能”“可能”和“無關”。本研究將前3種因果關系記為相關不良反應。對患者的性別、年齡、服藥后ADR出現的時間、用藥劑量、藥物劑型、給藥方式、聯合用藥等進行匯總分析。

2 結果

2.1 ADR患者性別和年齡分析

103例患者中男49例、女54例，差異無統計學意義（P > 0.05）。年齡段分布可見>70歲的患者占比最高，占33.0%，>30～50歲患者也是高發人群，占34.9%。見表1。

2.2 引起神經系統不良反應的抗菌藥物類別及聯用藥物情況

引起神經系統不良反應的抗菌藥物最常見的是氟喹諾酮類、頭孢菌素類、大環內酯類、三唑類，分別占47.6%、14.6%、9.7%、8.7%。引起神經系統ADR的患者中有13.6%的患者還聯用了其他類別的易致神經系統ADR的藥物（如硝基咪唑類、阿奇霉素、氟康唑、山崀宕堿等）。見表2。

2.3 引起不良反應的給藥途徑、給藥劑量的分布

103例不良反應中，靜脈給藥患者最多，占 80.2%;就給藥劑量而言，大部分患者（85.9%）每天劑量維持在0.5～<1.0每日限定劑量（DDD）。見表3。

2.4 ADR主要表現及出現時間分布

神經系統ADR主要表現在局部麻木和感覺異常（分別占44.7%、13.6%），少數患者出現了較嚴重的精神障礙和錐體外系反應（分別占21.4%、14.6%）;ADR主要發生在給藥1 d內（87.4%），其中有29.1%的患者發生在給藥30 min內。見表4。

2.5 神經系統ADR與抗菌藥物DDDs的關系

將2011～2018年抗菌藥物所致神經系統ADR發生例數除以同時間段內該抗菌藥物累計DDDs，大致評估其ADR發生率，發現神經系統ADR發生率較高的是克林霉素、伏立康唑、莫西沙星等。見表5。

3 討論

β-內酰胺類藥物、氟喹諾酮類、硝基咪唑類、大環內酯類、三唑類抗真菌藥等是臨床上引發神經系統毒性反應的常見抗菌藥物。就單一品種而言，左氧氟沙星、莫西沙星、伏立康唑是引起神經系統不良反應最多的抗菌藥物[2]。本研究顯示，氟喹諾酮類占抗菌藥物神經系統ADR的近一半;采用累計DDDs加權后，神經系統ADR發生率最高的是克林霉素、伏立康唑、莫西沙星。

氟喹諾酮類含有氟原子，具有一定脂溶性，能透過血腦屏障進入腦組織中，與腦內神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）和受體結合，使中樞神經興奮增高，出現中樞神經癥狀。國家食品藥品監督管理總局（SFDA）兩次發文，提醒關注氟喹諾酮類抗菌藥物的神經系統不良反應，并要求藥品說明書添加黑框警示[3-4]。同時，文獻也報道[5]，與氟喹諾酮類相關的中樞神經系統（CNS）不良事件發生率為12.2%，遠高于其他類抗菌藥物（3.6%）;其發生率分別為1.14（左氧氟沙星）、0.63（環丙沙星）、0.35（莫西沙星）、0.26（洛美沙星）、0.15（諾氟沙星）例/DDDs×10-4[6]。而本研究結果顯示左氧氟沙星和莫西沙星神經系統ADR發生率分別為2.21、4.93例/DDDs×10-4，明顯高于文獻報道。這可能是因為：①ADR統計范圍不一樣：文獻報道的是CNS方面的，本研究統計的神經系統ADR不僅僅包括CNS，還包括外周神經系統，如局部麻木、感覺異常等;②病例來源不同：文獻報道的是意大利三個地區全部醫生自發上報的數據，包括社區醫院等，而本研究統計的是某三甲醫院數據，危重患者更多，ADR發生率也更高。

結果顯示，左氧氟沙星神經系統ADR發生率明顯高于莫西沙星，但經DDDs加權后，莫西沙星發生率反而高于左氧氟沙星。雖然左氧氟沙星使用量遠遠高于莫西沙星，ADR發生數更多;但莫西沙星中樞神經系統穿透力更強，更容易通過血腦屏障達到CNS或神經髓鞘，導致ADR上升[7-8]。

β-內酰胺類藥物引發神經系統毒性數量位居第二，但因為β-內酰胺類藥物使用量非常大，使用人次非常多，經加權后其發生率遠低于氟喹諾酮類等。其發生率不僅與患者年齡、性別、合并發病率、肝腎功能及聯合用藥等有關[9-10]，還與藥物結構有關：側鏈堿性越強，藥物與GABA受體的親和力越強，發生神經毒性反應的風險越高，如頭孢曲松、頭孢吡肟等[11-12]。

文獻報道[13]，亞胺培南神經毒性強于美羅培南，其對GABA的親和力遠大于其他β-內酰胺類（包括美羅培南），引起神經系統癥狀相對較多。本研究顯示，亞胺培南/西司他丁神經系統ADR發生率為6.90例/DDDs×10-4，和氟喹諾酮類相當，在β-內酰胺類藥物中排第一，但因其發生數量較少（僅1例）因此參考意義有限。β-內酰胺類藥物中發生率其次為頭孢孟多（0.66例/DDDs×10-4），頭孢孟多主要經過腎臟代謝，當老年男性腎功能減退、給藥劑量過大時，藥物濃度增加，通過血腦屏障而引起中樞神經毒性作用[14]。

林可霉素類不能透過正常的腦膜，不能用于中樞神經系統的細菌感染[15]。但其有神經肌肉阻斷作用，且與神經系統抑制類（如麻醉藥、鎮痛藥等）或具有神經肌肉阻滯作用的藥物（氨基糖苷類、H2受體阻斷劑及多黏菌素類[16]）有協同作用。SFDA兩次對克林霉素不良反應提出警示[17-18]，曾提及克林霉素具有神經肌肉阻滯作用，與麻醉藥、肌松藥聯合應用時應調整用量。本研究中的6例克林霉素所致神經系統不良反應，其中5例為感覺異常，1例為視力異常。可能是因為其神經肌肉阻滯作用造成。因此，在使用克林霉素時應注意嚴格按說明書中的用法、用量使用，并盡量避免與具有神經肌肉阻滯作用藥物聯合使用，必須使用時應延長用藥間隔，并密切監護。

三唑類抗真菌藥伏立康唑組織穿透能力強，易透過血腦屏障（腦組織濃度為血液濃度的2～3倍），更易產生CNS不良反應。有報道稱，當該藥的血藥濃度>5.5 μg/mL時，20%～33%的患者可能出現神經系統副作用[20]。本研究中6例伏立康唑致神經系統毒性病例只有1例進行了治療藥物監測（TDM），該病例在出現神經癥狀后第2天早晨取血測得伏立康唑濃度為9.23 μg/mL，高于推薦劑量。這也證明伏立康唑神經毒性與血藥濃度密切相關。因此，為降低伏立康唑不良反應，提高侵襲性真菌感染療效，推薦在伏立康唑使用過程中常規進行TDM。

綜上所述，抗菌藥物致神經系統毒性最常見于氟喹諾酮類β-內酰胺類藥物、硝基咪唑類、大環內酯類、三唑類抗真菌藥等，其中莫西沙星、伏立康唑、克林霉素、左氧氟沙星等發生率較高。因此治療期間，必須慎重選擇和使用抗菌藥物，采取適當的個體化給藥方案，并密切監測血藥濃度及可能出現的不良反應[21]。

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（收稿日期：2019-10-23? 本文編輯：劉永巧）