TMS對(duì)阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能及尿AD7c-NTP的影響

高明 郝楷榮 葉裝 陳明森 程文桃 黃煒靜 陳元生

【摘要】 目的：研究經(jīng)顱磁刺激（TMS）對(duì)阿爾茨海默病（AD）患者認(rèn)知功能及尿AD7c-NTP的影響。方法：將AD患者40例隨機(jī)分為兩組，研究組（多奈哌齊+TMS治療）和對(duì)照組（多奈哌齊治療）各20例。以MoCA、ADAS-Cog量表評(píng)估患者的認(rèn)知功能。監(jiān)測(cè)基線及治療后3個(gè)月和6個(gè)月認(rèn)知量表評(píng)分及尿AD7c-NTP水平。結(jié)果：兩組間基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療前后組內(nèi)和治療后組間認(rèn)知量表、尿AD7c-NTP差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，MoCA量表變化與尿AD7c-NTP改變呈負(fù)相關(guān)，ADAS-Cog量表變化與尿AD7c-NTP改變呈正相關(guān)。結(jié)論：TMS可改善AD患者認(rèn)知缺陷，且持續(xù)時(shí)間至少長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。尿AD7c-NTP變化與認(rèn)知改善呈負(fù)相關(guān)，可考慮作為監(jiān)測(cè)AD患者認(rèn)知水平的輔助檢測(cè)手段。

【關(guān)鍵詞】 經(jīng)顱磁刺激 阿爾茨海默病 AD相關(guān)神經(jīng)絲蛋白 認(rèn)知功能

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.27.017 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2020）27-00-03

[Abstract] Objective： To study the effects of TMS on cognitive function and urine AD7c-NTP in Alzheimer disease. Method： A total of 40 patients with Alzheimer disease were randomly divided into two groups， the study group （TMS combined with Donepezil treatment） and the control group （Donepezil treatment）， 20 cases in each group. Use Alzheimer disease Assessment Scale-cognitive （ADAS-Cog） and Montreal Cognitive Assessment （MoCA）to evaluate the cognitive function. Cognition function evaluation meter and urine AD7c-NTP were performed before and 3 months， 6 months after treatment. Result： There were no significant differences on basic data between the two groups （P>0.05）. Before and after treatment， the differences in cognitive scale and urine AD7c-NTP within the groups， and after treatment between the groups were statistically significant （P<0.05）. After treatment， MoCA scale changes were negatively correlated with changes in urine AD7c-NTP， and ADAS-Cog scale changes were positively correlated with changes in urine AD7c-NTP. Conclusion： TMS can improve cognitive impairment in AD patients for at least 6 months. Changes in urine AD7c-NTP are negatively correlated with cognitive improvement and may be considered as an auxiliary test to monitor cognitive level in AD patients.

[Key words] Transcranial magnetic stimulation Alzheimer disease Alzheimer-associated neuronal thread protein Cognitive function

First-authors address： Fuzhou Neuro-Psychiatric Hospital， Fuzhou 350008， China

在人口老齡化背景下，以阿爾茨海默病（AD）為主的癡呆問題日益增加，已成為重大的公共衛(wèi)生問題[1]。認(rèn)知障礙是AD的核心癥狀，從而導(dǎo)致患者精神紊亂和失能。rTMS作為一種重復(fù)序列的、規(guī)律性的磁脈沖刺激，因其無(wú)創(chuàng)傷性的特點(diǎn)，已用于治療多種神經(jīng)精神障礙，已逐漸應(yīng)用于改善AD患者認(rèn)知缺陷，甚至對(duì)兒童安全且耐受性良好[2-4]。本研究將AD患者隨機(jī)分為研究組（rTMS+多奈哌齊治療）和對(duì)照組（多奈哌齊治療），探討TMS對(duì)阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能及AD7c-NTP的影響。驗(yàn)證TMS治療對(duì)認(rèn)知的有效性，評(píng)估尿AD7c-NTP水平的變化與認(rèn)知功能改變的相關(guān)性，以及進(jìn)一步探索TMS改善認(rèn)知功能的可能機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究納入2019年3-10月在福州神經(jīng)精神病防治院住院和門診治療的AD患者40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國(guó)際疾病分類第10版（ICD-10）的AD診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）年齡60～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）以下原因引起的癡呆：其他能導(dǎo)致認(rèn)知功能進(jìn)行性減退的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病;已知能導(dǎo)致癡呆的系統(tǒng)性疾病;外源性物質(zhì)（包括藥物）所致的癡呆。（2）有嚴(yán)重心臟病及植入心臟起搏器、心臟血管放置支架術(shù)、顱內(nèi)壓增高、腦卒中急性期等情況。（3）導(dǎo)致尿AD7c-NPT影響代謝的疾病：各嚴(yán)重內(nèi)臟疾病。（4）有癲癇發(fā)作史及磁過敏史。按照隨機(jī)分組原則分為研究組和對(duì)照組，每組20例。兩組患者性別、年齡、癡呆程度、婚姻狀況、受教育年限等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。所有研究對(duì)象或監(jiān)護(hù)人都對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署同意書。本研究方案獲得福州神經(jīng)精神病防治院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

研究組予重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）+多奈哌齊治療，于左右兩側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（DLPFC）對(duì)應(yīng)的頭皮投射處放置治療體。刺激頻率10 Hz，刺激強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)閾值的80%～120%，刺激時(shí)間3 s，刺激間歇時(shí)間20 s，重復(fù)35次，先左側(cè)后右側(cè)治療，5次/周，2～4周為一個(gè)療程。多奈哌齊治療（商品名：諾沖，公司：貴州圣濟(jì)堂制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040751，用量5～10 mg/d），根據(jù)患者耐受性及療效可調(diào)整用量，治療時(shí)間為6個(gè)月。對(duì)照組予以多奈哌齊治療，治療劑量、療程等同研究組。主治醫(yī)師在完成病例資料收集表后根據(jù)隨機(jī)分組進(jìn)行相應(yīng)治療。分別于基線及治療后第3、6個(gè)月末進(jìn)行MoCA、ADAS-Cog量表評(píng)分評(píng)定及尿AD7c-NTP水平測(cè)定。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）AD評(píng)估量表-認(rèn)知分量表（ADAS-Cog）：總分75分，分為單詞回憶、命名、指令、回憶測(cè)驗(yàn)指令、注意力等項(xiàng)目。治療后，ADAS-Cog量表評(píng)分下降提示認(rèn)知缺陷改善，評(píng)分增加則提示認(rèn)知損害加重。（2）MoCA量表：總分30分，包括記憶力、注意力、命名、語(yǔ)言流暢性、定向力等內(nèi)容，臨界值為26分，認(rèn)為量表評(píng)分<26分提示存在認(rèn)知功能損害。以上量表均于基線及治療后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)重復(fù)評(píng)定。（3）NTP實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：于基線及治療后3個(gè)月、6個(gè)月留取中段晨尿。采用ELISA法檢測(cè)尿AD7c-NTP，嚴(yán)格按廠家提供試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料，以[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗(yàn)做組間比較，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。治療前后，組內(nèi)各時(shí)點(diǎn)的認(rèn)知量表評(píng)分、尿AD7c-NTP水平變化采用協(xié)方差分析。治療前后，尿AD7c-NTP水平變化與MoCA、ADAS-Cog量表評(píng)分之間的相關(guān)性，采用雙變量相關(guān)性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)采用α=0.05（雙側(cè)），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組患者基線的MoCA量表、ADAS-Cog量表、尿AD7c-NTP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前后，兩組患者組內(nèi)認(rèn)知量表、尿AD7c-NTP值在3個(gè)時(shí)點(diǎn)的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且每?jī)蓚€(gè)時(shí)點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。進(jìn)行組間各時(shí)點(diǎn)比較，認(rèn)知量表及尿NTP值在各時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。治療6個(gè)月后，MoCA量表、ADAS-Cog量表變化與尿AD7c-NTP變化相關(guān)（r=-0.449、0.355，P=0.004、0.025）。

2.2 兩組不良反應(yīng)情況

兩組患者不良反應(yīng)為輕度消化道不良反應(yīng)，未見癲癇發(fā)作病例。研究組有2例患者出現(xiàn)頭暈、頭痛，但能自行緩解，且治療第3天后未再出現(xiàn)頭暈、頭痛等不適。

3 討論

對(duì)臨床期AD患者，目前主要以膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊）等進(jìn)行改善認(rèn)知治療。但是，這些藥物療效有限，并不能改變AD的自然進(jìn)程，而且副反應(yīng)較多，常常不適合伴有合并癥的老年患者[4]。因此，有必要探索更多安全、有效的治療措施，如物理治療。rTMS已用于治療多種神經(jīng)精神疾病，如抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病、腦梗后認(rèn)知障礙等[5-7]。高頻TMS（刺激頻率≥5 Hz）對(duì)大腦皮質(zhì)產(chǎn)生興奮作用，低頻刺激（刺激頻率≤1 Hz）則抑制大腦皮質(zhì)。Chou等[8]對(duì)AD患者前額葉背外側(cè)區(qū)進(jìn)行rTMS治療發(fā)現(xiàn)，高頻TMS較低頻刺激對(duì)認(rèn)知改善有較好的療效。AD7c-NTP是一種跨膜磷蛋白，在大腦神經(jīng)元中表達(dá)，與神經(jīng)細(xì)胞凋亡相關(guān)，與AD病程及嚴(yán)重程度相關(guān)密切，是AD的重要生物標(biāo)志物，具有高特異性、靈敏度[9]。AD患者的腦脊髓液和尿液中均發(fā)現(xiàn)AD7c-NTP，兩者具有相同實(shí)驗(yàn)室效應(yīng)，且隨著病情的進(jìn)展其含量逐漸升高[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療前后，兩組AD患者M(jìn)oCA評(píng)分均持續(xù)升高，ADAS-Cog量表、尿AD7c-NTP值均持續(xù)下降，提示兩組患者在治療后認(rèn)知均得到改善，同時(shí)尿AD7c-NTP較治療前下降。兩組間比較時(shí)，研究組認(rèn)知改善優(yōu)于對(duì)照組，尿AD7c-NTP值下降速度與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由此可以認(rèn)為TMS能改善AD患者的認(rèn)知功能，這與近幾年Wang等[11-12]研究結(jié)果一致，最新綜述也認(rèn)為TMS是改善老年認(rèn)知功能缺陷的備選方案。TMS治療后，AD患者認(rèn)知功能均能得到改善，且至少有持續(xù)6個(gè)月的治療效果，安全性較高。可以考慮將TMS治療作為改善AD患者認(rèn)知功能的治療方式，以期為AD患者的治療提供更多的選擇。

治療后，MoCA量表、ADAS-Cog量表變化與尿AD7c-NTP變化相關(guān)，即治療后MoCA量表變化與尿AD7c-NTP呈負(fù)相關(guān)，ADAS-Cog量表變化與尿AD7c-NTP變化呈正相關(guān)。提示尿AD7c-NTP水平的變化與認(rèn)知功能改變呈負(fù)相關(guān)，隨著認(rèn)知功能改善而下降。rTMS治療后尿AD7c-NTP水平下降，認(rèn)知改善，考慮可能經(jīng)rTMS治療后調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元的膜電位、改變大腦突觸活動(dòng)，影響大腦皮質(zhì)的興奮性、連接性、可塑性，改善大腦血流供應(yīng)及代謝等，使AD7c-NTP這一反應(yīng)神經(jīng)元變性的物質(zhì)下降，認(rèn)知得到改善。鑒于目前對(duì)患者認(rèn)知的評(píng)估均通過量表測(cè)評(píng)進(jìn)行，存在很多主觀因素，可考慮以尿AD7c-NTP改變作為客觀指標(biāo)，作為認(rèn)知改變的輔助檢測(cè)手段。

研究局限：本研究?jī)山M患者樣本量較小，仍需進(jìn)一步增加樣本量，且可延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步探索TMS療效作用時(shí)間及機(jī)制。本研究中以輕中度AD患者為主，TMS對(duì)重度AD患者的療效仍需增加樣本量，以期有更加明確其對(duì)重度AD患者的療效。TMS治療部位、持續(xù)時(shí)間，是否能持續(xù)改善AD患者的認(rèn)知，以及是否需要長(zhǎng)療程治療以達(dá)到遠(yuǎn)程效果仍需進(jìn)一步探究。

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（收稿日期：2020-05-07） （本文編輯：張亮亮）