視神經脊髓炎譜系疾病

劉莎 錢偉東

[摘要] 視神經脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一種不常見抗體介導的中樞神經系統疾病。未經治療的NMOSD患者中，大約有50%會致殘和致盲，1/3會在首次發病5年內死亡，不同于多發性硬化，NMOSD是極不常見的一種臨床進展病程，殘疾常由疾病復發所致，因此，預防復發是至關重要的，目前一般采用長期免疫抑制治療來實現，早期診斷和治療對于降低長期殘疾的風險和病死率極為重要。該文通過發病機制、治療方法、免疫學等幾個方面對NMOSD進行綜述。

[關鍵詞] 視神經脊髓炎譜系病;致病機制;治療

[中圖分類號] R4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）10（c）-0195-04

[Abstract] Neuromyelitis optica spectrum disorder （NMOSD） is an unusual antibody-mediated central nervous system disease. About 50% of patients with untreated NMOSD will become disabled and blind， and 1/3 will die within 5 years of the first onset. Unlike multiple sclerosis， NMOSD is an extremely rare clinically advanced course， disability is often caused by disease recurrence. Therefore， prevention of recurrence is very important. At present， long-term immunosuppressive therapy is generally adopted. Early diagnosis and treatment are extremely important to reduce the risk of long-term disability and case fatality rate. This article reviews NMOSD through several aspects such as pathogenesis， treatment methods and immunology.

[Key words] Neuromyelitis optica spectrum disorder; Pathogenic mechanism; Treatment

視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是由免疫介導的主要累及視神經和脊髓的原發性中樞神經系統炎性脫髓鞘病。研究發現臨床上有一組尚不能滿足視神經脊髓炎診斷標準的局限形式脫髓鞘疾病，它們具有與NMO相似的發病機制及臨床特征，部分病例最終會演變成NMO。2007年wingerchuk把上述疾病統一命名為視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）。2015年國際NMO診斷小組制定了新的NMOSD診斷標準，取消NMO的單獨定義并將其整合入NMOSD的大范疇中。NMOSD是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病譜，其確切病因及發病機制目前仍不明。大多數患者表現為復發性神經炎和脊髓炎，還可表現為大腦綜合征、腦干綜合征、最后區綜合征等，具有反復發作及致殘率高的特點，嚴重影響患者的生活質量。該文對近年來NMOSD的研究現狀進行梳理報道。

1? NMOSD概述

1894年Devic和他的博士生Fernand Gault首次描述了視神經脊髓炎（NMO），因此早期稱之為Devic病。當時仍不清楚視神經脊髓炎到底是一種獨立的疾病還僅僅是“視神經-脊髓”型多發性硬化（multiple sclerosis，MS）的一種更嚴重形式。2004年，之前推測存在的抗原靶位—水通道蛋白4才被證實存在，至此，這兩種疾病通過檢測AQP4-Abs才被真正區別開。最新診斷指南將AQP4抗體陽性與抗體陰性兩種形式都統一歸為NMOSD中。最近另一種抗原靶位—髓鞘少突膠質細胞已經在NMOSD患者中被檢出[1]。

2? 流行病學和臨床特點

據報道NMOSD的發病率和患病率與地理位置和種族有關，亞洲人和非洲人的患病風險較高且有較高的病死率[2]。NMOSD與其他自身免疫性疾病一樣，女性比男性好發。女性的基礎激素水平可能是其中的原因之一[3]。家族聚集現象在NMOSD中很少見但也被報道過，這表明該疾病具有復雜的遺傳易感性。最近報道的全基因組測序研究證實了NMOSD患者的主要組織相容性區域的遺傳變異[4]，這為病因學研究做出了貢獻。NMOSD的病灶部位與臨床表現：脊髓（長節段橫貫性脊髓炎，longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）、視神經（視神經炎，optic neuritis，ON）、背側髓質（最后區綜合征，area postrema syndrome，APS）、腦干（急性腦干綜合征）和丘腦/下丘腦（急性間腦綜合征，例如癥狀性發作性睡?。?。其中涉及到中樞神經系統的病灶中都有AQP4抗體的充分表達。疾病的發作癥狀往往很嚴重，一般在1周的時間就可以發展到頂峰。LETM是NMOSD患者最常見的典型臨床表現，但在MS患者中并不多見，LETM通常由于脊髓中央灰質的炎癥所致，通常累及三個或更多個連續的椎體，常導致截癱或四肢癱，這取決于具體的脊髓受累水平，癥狀有感覺平面或累及膀胱功能，這些表現可以有效地將NMOSD與其他急性進展性疾病區別開來。其他的臨床表現包括了強烈瘙癢（脊髓丘腦中瘙癢特異性纖維的炎癥）和強直性痙攣（短暫反復發作，通常疼痛發作增加肌肉張力并伴有影響肢體運動的異常姿勢[5]。重要的是，高達14%的NMOSD患者也可能出現短的脊髓病變，可能與MS相似。大約有10%的NMOSD患者有MS中典型的3種病變，但MS有特異性的MRI表現（靠近側腦室旁和顳下葉的病變、S形、U型纖維病變，以及Dawsons手指型病變），這些都可以幫助將MS從NMOSD中區分出來[6]。APS導致的頑固性惡心嘔吐和（或）呃逆，是繼發于第四腦室菱形窩嘔吐反射中樞的炎癥反應?；颊咦畛蹩赡軙岩捎形改c炎或周期性嘔吐綜合征，在NMOSD中，有大約12%的患者以APS為首發癥狀。急性腦干綜合征可與APS癥狀重疊，還存在動眼神經功能障礙的患者（例如復視和眼球震顫），或其他顱神經麻痹，這取決于病變部位。

3? 相關抗體及致病機制

3.1? AQP4抗體

AQP4是在腦、脊髓、視神經中最廣泛表達的水通道蛋白。在腦內，AQP4位于與腦脊液接觸的區域，特異性的表達在血腦屏障中星形膠質細胞的足突里。AQP4也存在于腎臟的集合管、胃、氣道、分泌腺的壁細胞和骨骼肌中。然而，這些器官由于存在局部補體抑制劑而被相應的保護免受抗體介導的損傷，而腦中并不存在相應的補體抑制劑[7]。AQP4抗體主要是IgG1同種型，實驗數據表明AQP4抗體誘導表達AQP4的星形膠質細胞生成白介素-6（IL-6），這些白介素-6向內皮細胞傳遞信號，從而使其降低血腦屏障的功能[8]。一旦結合AQP4受體的細胞外結構域，除了谷氨酸轉運蛋白EAAT-2的內化之外，AQP4抗體就會導致補體和細胞介導的對星形膠質細胞的損害。星形膠質細胞隨后變得無能為力，最后撤回了對少突膠質細胞和神經元等周圍細胞的支持，隨后發生了粒細胞浸潤，這與少突膠質細胞損害和脫髓鞘機制相匹配[9]。在可用的AQP4抗體測定方法中，基于細胞的測定（CBA）具有最高的靈敏度（76.7%）和特異性（99.8%）。檢測AQP4抗體的能力能夠很大程度上提高NMOSD的診斷率[10]。一些證據表明，AQP4抗體水平在臨床復發前升高，并隨著免疫抑制治療而降低，并且發病的嚴重程度可能與此相關。

3.2? MOG抗體

在2012年，有研究[11]發現一些AQP4抗體陰性的患者有MOG抗體陽性，MOG抗體在中樞神經系統的少突膠質細胞和髓鞘表面表達。在AQP4血清學陰性的患者中，MOG抗體約占40%。因此，考慮診斷為NMOSD的患者應該同時檢測AQP4抗體和MOG抗體。MOG抗體陽性的患者，常常會出現視神經前段炎癥，而AQP4抗體陽性的患者則表現為視交叉和視束的炎癥。MOG抗體陽性患者視神經通常不受累，但視力障礙并不少見。與AQP4抗體陽性患者相比，脊髓炎后運動功能的受損也較輕，但可能有明顯的括約肌和勃起功能障礙。癲癇發作也是大腦皮質受累的一種表現，MOG抗體陽性者比AQP4抗體陽性者更常見[12]。大部分MOG抗體陽性患者的疾病進展常呈單向性，如果出現MOG抗體陽性，這意味著不一定需要長期免疫抑制治療。越來越清晰的是，MOG抗體陽性者與AQP4抗體陽性者的中樞神經系統炎癥有重要的生物學差異，包括疾病發病機制、臨床表型、復發率和治療反應。因此，有人建議，2015年NMOSD診斷標準可能需要修訂，以解釋這些差異[13]。

4? 免疫致病機制

自NMOSD作為一個獨立的實體被引入以來，已有許多關于其與其他疾?。òㄏ到y性和器官特異性自身免疫疾?。┫嚓P的報道。大約有1/4 AQP4抗體陽性的患者有另一種共存的自身免疫性疾病。有研究[14]回顧了與NMOSD相關的其他免疫介導疾病，并試圖對它們進行分類，得出結論：系統性自身免疫性疾病中，干燥綜合征（SSS）和系統性紅斑狼瘡（SLE）是與NMOSD相關的最常見疾病。在NMOSD伴自身免疫性疾病的臨床表現中，脊髓炎似乎比視神經炎或其他表現更為常見。NMOSD的嚴重程度取決于各種自身免疫性疾?。⊿SS、SLE、MG等）的存在，一般結論不能解釋這種嚴重性差異。事實上，臨床甚至亞臨床自身免疫的相關性是NMOSD診斷的一個支持性特征。NMOSD相關自身免疫性疾病的發病機制尚未得到充分認識，但一般來說，與NMOSD相關的大多數疾病都是抗體介導的疾病。不同群體人類白細胞抗原（HLA抗原）呈遞的復雜性和差異性，導致某些種族和人群的自身免疫增強。 有研究發現[14]，基于NMOSD唾液腺炎癥的證據，SSS和NMOSD共存可能是由于刺激免疫系統產生抗體分別與AQP5和AQP4作用的共同原因，或是由于它們之間的共同表位與抗體結合所致。重癥肌無力（MG）和NMOSD都是B細胞介導的通道病。一些常見的遺傳和環境風險因素，如HLA亞型和非HLA基因誘發自身免疫、維生素D缺乏以及人類皰疹病毒（EBV）感染的證據可能導致兩種疾病并存。此外，AQP4存在于神經肌肉連接處，抗乙酰膽堿受體抗體（AchR抗體）破壞突觸后膜，導致AQP4通道暴露于免疫系統中產生抗體。到目前為止，還沒有研究評估某一特定藥物組在治療與NMOSD相關的自身免疫性疾病方面的優勢。然而，關于報告的自身免疫性疾病的發病與B細胞的關聯，適當的治療選擇之一是利妥昔單抗[15]。

5? 治療

5.1? 急性期治療

NMOSD的急性期治療藥物包括大劑量糖皮質激素（HDS），通常采用甲基強的松龍1 g/d靜脈滴注，維持3 d;后逐漸減量：500 mg/d，維持3 d;240 mg/d，維持3 d;120 mg/d，維持3 d。然后改為口服：潑尼松60 mg/d，維持7 d，順序遞減至中等劑量30～40 mg/d時，依據序貫治療免疫抑制劑作用時效快慢與之相銜接，逐步放緩減量速度，如每兩周遞減5 mg，至10～15 mg口服，長期維持。早期治療效果是理想的，如果在HDS治療的幾天內未見癥狀改善，可采用血漿置換療法（PLEX，5個周期）。這種升級治療已被證明可提高緩解率[16]。有一些研究結果支持將PLEX作為復發患者的一線治療方案，特別是表現為脊髓炎的患者[17]。同時對急性期的患者建議使用血栓預防治療，尤其是無法下床活動的癱瘓者。

5.2? 長期維持治療

未經治療的患者，大約有50%的NMOSD將會成為輪椅使用者和盲人，1/3將在首次發作后5年內死亡。因此，該研究應給予所有AQP4抗體陽性的患者在第1次發作時長期使用免疫抑制劑治療，NMOSD最常用的一線免疫抑制劑是霉酚酸酯（MMF，2～3 g/d）和硫唑嘌呤（AZA，2.5～3 mg/d）。回顧性資料顯示MMF的治療效果，可能優于AZA（可減少的復發率分別為87.4%和72.1%），但目前仍缺乏前瞻性資料[18]。AZA常用于年輕女性患者，因為MMF禁用于妊娠期。還應注意的是MMF具有精子毒性作用。潑尼松龍（5～10 mg）也應長期使用，因為聯合用藥要比單用MMF/AZA更有效，因為類固醇會幫助MMF/AZA充分發揮作用。目前，針對B細胞的單克隆抗體-利妥昔單抗（RTX）現在常用，因為它能快速且選擇性地消耗B細胞，需要6～12個月才能維持B細胞耗竭。研究表明[19]，RTX最大程度上可將復發率下降88.2%。同時可通過監測B細胞計數（CD19+淋巴細胞）進行為期6個月的治療。也應定期檢測血清中免疫球蛋白水平，因為一些患者可能會出現癥狀性繼發性低丙種球蛋白血癥。還有一些治療藥物包括靜脈注射用免疫球蛋白、環磷酰胺、米托蒽醌、他克莫司和環孢素等。值得注意的是有一些用于治療MS的藥物，對NMOSD患者無效，甚至會使病情惡化，應避免使用，如β-干擾素芬戈利莫德和納塔利珠單抗。復發性NMOSD患者需要長期免疫抑制。對于臨床穩定的患者是否停止治療，如果是，何時停止治療是合理的，目前還沒有數據，需進一步研究。另外值得被提及的是，橫貫性脊髓炎后的強直性痙攣常常用低劑量卡馬西平能有效的治療[20]。

6? 小結

視神經脊髓炎譜系疾病的概念最早在2007年由Wingerchuk提出，其病因及發病機制目前尚不完全清楚，醫學界對NMOSD的研究也在持續進展中，隨著對NMOSD發病機制等方面更深入研究，會為我們在診斷、治療、改善預后等方面提供新思路。

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（收稿日期：2020-07-22）