納洛酮聯合胞磷膽堿治療腦梗死效果的Meta分析

張樹丹 李琪

【摘要】 目的：系統評價納洛酮聯合胞磷膽堿治療腦梗死的效果及安全性。方法：全面檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、SinoMed、知網、萬方及維普醫藥在線數據庫創庫至2020年12月3日關于納洛酮聯合胞磷膽堿治療腦梗死的隨機對照試驗（RCT），并追溯所納入研究的參考文獻，由兩位研究人員根據納入與排除標準各自對全部研究進行篩選與評價，然后提取數據，達成共識后運用RevMan 5.4軟件統計分析。結果：納入17篇文獻，共1 359例患者，經Meta分析表明：聯合治療組腦梗死療效優于常規治療組[OR=6.04，95%CI（2.66，13.71），P<0.000 1）]，亦優于胞磷膽堿組[OR=5.31，95%CI（3.71，7.61），P<0.000 01）]。各組均未發生嚴重不良反應。結論：納洛酮聯合胞磷膽堿治療腦梗死效果顯著，安全性較好。

【關鍵詞】 納洛酮 胞磷膽堿 腦梗死 Meta分析

Naloxone Combined with Citicoline in the Treatment of Cerebral Infarction： a Meta-analysis/ZHANG Shudan， LI Qi. //Medical Innovation of China， 2021， 18（27）： -156

[Abstract] Objective： To review systematically the curative effect and safety of Naloxone combined with Citicoline in the treatment of cerebral infarction. Method： The databases of PubMed， Cochrane Library， Embase， SinoMed， CNKI， WanFang and VIP medicine were retrieved for collecting randomized controlled trials about Naloxone combined with Citicoline in the treatment of cerebral infarction before December 3， 2020， and reference lists were also searched. According to the inclusion and exclusion criteria， two reviewers screened and assessed independently the potential studies， and then the data was extracted， the data was given a Meta-analysis by using RevMan 5.4 software after consensus. Result： A total of 17 literatures were included， involving 1 359 patients. Meta-analysis showed： the clinical curative effect of the combination group in treating cerebral infarction was better than those of routine treatment group [OR=6.04， 95%CI （2.66， 13.71）， P<0.000 1] and Citicoline group [OR=5.31， 95%CI （3.71， 7.61）， P<0.000 01]. There were no serious adverse reactions in each groups. Conclusion： Naloxone combined with Citicoline in the treatment of cerebral infarction has significant curative effect， and the safety is good.

[Key words] Naloxone Citicoline Cerebral infarction Meta-analysis

First-author’s address： Dalian Hospital of Traditional Chinese Medicine， Dalian 116013， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.27.038

腦梗死系由不同原因所致的局部腦組織血液供應障礙，造成腦組織缺血、缺氧、壞死，進而產生神經功能缺失的臨床表現[1]，如面癱、言語不清、認知障礙、猝然昏倒、半身不遂、深度昏迷等。腦梗死是腦血管疾病中最為常見的類型，對人類的生命健康造成了極大的威脅，極大地影響了患者的生活質量，給患者家庭乃至社會帶來沉重的經濟負擔。本文旨在系統評價納洛酮聯合胞磷膽堿治療腦梗死的臨床療效和安全性，為臨床選擇藥物治療方案提供依據。現報道如下。

1 材料與方法

1.1 文獻納入、排除標準 （1）納入標準：①中英文文獻;②隨機對照試驗;③腦梗死;④聯合治療組為納洛酮聯合胞磷膽堿;⑤對照組為其他藥物;⑥考察指標為臨床療效和不良反應。（2）排除標準：①未完成或提前終止;②缺失數據較多;③多次報道，僅納入最新且數據最全的報告。

1.2 檢索策略 系統檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、SinoMed、知網、萬方及維普醫藥在線數據庫創庫至2020年12月3日關于納洛酮聯合胞磷膽堿治療腦梗死的隨機對照試驗，由兩位研究人員根據納入與排除標準各自對全部研究進行篩選，并追溯所納入研究的參考文獻，最后找出差異，達成一致意見。中文檢索詞：胞磷膽堿、胞二磷膽堿、納洛酮、腦梗死、缺血性腦卒中;英文檢索詞：Citicoline，Cytidine Diphosphate，CDP-choline Naloxone， cerebral infarction，cerebral ischemic stroke。

1.3 數據提取 由兩位研究人員分別從所納入的研究中提取數據，如有必要，可聯系原文作者或通過臨床實驗注冊平臺予以補充，若提取過程中發生意見分歧，可協商解決，協商不成再尋求專家仲裁。數據提取內容：題名、作者、發表時間、刊物名稱、研究類型、隨機化方法、年齡、入組人數、完成人數、聯合治療組與對照組的藥物選擇和療程以及有效人數與總人數、不良反應等。

1.4 質量評價 由兩名評價員根據Cochrane質量評價工具分別從以下七個方面評估納入研究的偏倚風險：（1）隨機化方案的科學性;（2）是否采取分配方案隱藏;（3）對研究對象和主要研究者是否實施了盲法;（4）對考察指標的評價者是否實施了盲法;（5）是否存在數據缺失;（6）報告是否存在選擇性;（7）其他偏倚風險的影響。評價等級：（1）低偏倚風險;（2）不明偏倚風險;（3）高偏倚風險。

1.5 統計學處理 通過RevMan 5.4進行Meta分析。異質性采用字2檢驗，若異質性較低（P≥0.10，I2≤50%），選擇固定效應模型進行分析;否則，選擇隨機效應模型進行分析或者采用亞組分析。因異質性過大或數據無法獲得而致無法進行Meta分析的資料可通過描述性分析。采用倒漏斗圖揭示發表偏倚。對OR值進行合并，CI為95%。

2 結果

2.1 檢索結果 文獻檢索結果及篩選流程圖，見圖1;納入研究的基本特征，見表1。

2.2 納入研究的質量評價 （1）3項研究[11，15，17]應用隨機數表法隨機，評價為低風險;其他研究僅提及隨機，但未描述隨機化方法，偏倚風險無法確定。（2）各研究均未對分配隱藏進行描述，偏倚風險無法確定。（3）各研究均未對是否對研究對象和主要研究人員實施了盲法進行描述，偏倚風險無法確定。（4）各研究均未對是否對結局評價者實施盲法進行描述，偏倚風險無法確定。（5）各研究均無數據缺失，評價為低風險。（6）各研究結果的報告均未發現存在選擇性，評價為低風險。（7）各研究未發現引入其他來源的偏倚，評價為低風險。見圖2、3。

2.3 納洛酮聯合胞磷膽堿治療腦梗死臨床療效的Meta分析 按對照藥物的不同進行亞組分析，異質性檢驗顯示：納洛酮聯合胞磷膽堿對比常規治療（字2=0.75，P=0.86，I2=0%），納洛酮聯合胞磷膽堿對比胞磷膽堿（字2=5.77，P=0.93，I2=0%），亞組間也無異質性（字2=0.08，P=0.78，I2=0%）。因此采用固定效應模型合并分析。聯合治療組總體有效率為92.1%（632/686），對照組為69.2%（466/673），兩組臨床療效比較差異有統計學意義[OR=5.43，95%CI（3.90，7.55），P<0.000 01]。聯合治療組對比常規治療組：聯合治療組有效率為94.2%（131/139），常規治療組為73.7%（101/137），差異有統計學意義[OR=6.04，95%CI（2.66，13.71），P<0.000 1）。聯合治療組對比胞磷膽堿組：聯合治療組有效率為91.6%（501/547），胞磷膽堿組為68.1%（365/536），差異有統計學意義[OR=5.31，95%CI（3.71，7.61），P<0.000 01）。見圖4。倒漏斗圖（圖5）中各點左右對稱分布于合并效應量的兩側且分布較為集中，表明發表偏倚可接受。

2.4 安全性評價 11項研究[2，4-9，13-14，16，18]對不良反應進行了描述，表明各組均未發生嚴重不良反應事件，組間不良反應無顯著性差異。

3 討論

3.1 納入研究的特征及質量 本研究共納入17篇文獻，均為RCT試驗，共1 359例患者，無失訪病例，其中聯合治療組686例，常規治療組137例，胞磷膽堿組536例。所有研究均未對分配隱藏及是否實施盲法進行描述，偏倚風險無法確定。雖各研究采用了不同的支持治療，但各研究內聯合治療組與對照組間無明顯差異，因而不是重要的異質性來源，不影響Mate分析結果。

3.2 本研究的臨床意義及結果 腦梗死作為一種突發性腦部疾病可發生于任何年齡段，多見于45～70歲中老年人。對男性生命的威脅比女性更大，農村人口的腦梗死死亡率高于城市人口[19]。根據世界衛生組織2000年住院卒中總發病率報告，標準化年卒中發病率為每10萬人131人，其中腦梗死約占86%[20]。其主要危險因素有：糖尿病[21]、慢性阻塞性肺疾病（COPD）[22]、HIV感染[23]、空氣污染[24]、肥胖、高血壓[25]、風濕性心臟病、心律失常、動脈炎、脫水、休克、手術[26]等。腦梗死所致腦組織壞死程度因血栓部位及大小不同而有差別。隨著全球人口老齡化進程的加快，腦梗死的發病率可能會逐年增加。本研究旨在系統評價納洛酮聯合胞磷膽堿治療腦梗死的臨床療效與安全性，為臨床藥物選擇提供依據。研究結果表明納洛酮聯合胞磷膽堿治療腦梗死療效優于常規治療組和胞磷膽堿組。

3.3 本研究的局限及預期臨床研究方向 本研究共納入17項研究，因各研究的研究對象的病情嚴重程度、年齡、基礎疾病、療效判定標準及治療時機等的差異，可能是各研究間異質性的主要來源。所納入的研究均來自網絡數據庫，可能漏檢未入庫或者因陰性結果而未發表的研究。因各亞組中研究的數量及樣本量有限，尚待開展更多高質量的RCT試驗對其進行補充，進而為臨床提供更為可靠的循證醫學證據。

綜上所述，納洛酮聯合胞磷膽堿治療腦梗死效果顯著，安全性較好。

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（收稿日期：2021-01-04） （本文編輯：程旭然）