信迪利單抗聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素和GP方案一線治療Ⅲ期肺鱗癌并慢性阻塞性肺疾病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

羅詳沖 毛貴兵 王周清

[摘要]目前晚期肺癌的診治從化療邁向基因靶向治療再到免疫治療，從單藥到聯(lián)合治療，治療模式發(fā)生了徹底改變。程序性死亡受體1（PD-1）和程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑在驅(qū)動基因陰性的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中取得顯著的療效，重塑了晚期 NSCLC 的一線、二線和三線的治療格局。本文總結(jié)一例 PD-1抑制劑信迪利單抗聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素和吉西他濱（GEM）聯(lián)合順鉑（DDP）一線治療Ⅲ期肺鱗癌并慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的療效及安全性，為臨床提供參考。

[關(guān)鍵詞]肺鱗癌;慢性阻塞性肺疾病;信迪利單抗;重組人血管內(nèi)皮抑素;免疫治療;化學(xué)治療

[中圖分類號] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? [文章編號]2095-0616（2021）22-0228-04

A case of first-line treatment of stage Ⅲ lung squamous cell carcinoma complicated with chronic obstructive pulmonary disease with sintilimab combined with recombinant human endostatin and GP regimen and the literature review

LUO? Xiangchong?? MAO? Guibing?? WANG? Zhouqing

Department of Cardiothoracic Surgery， Qujing Second People's Hospital， Yunnan， Qujing 655000， China

[Abstract] At present， the diagnosis and treatment of advanced lung cancer has developed from chemotherapy to gene targeted therapy and then to immunotherapy， and from single drug to combined therapy， with radical transformation of the treatment pattern. Programmed death receptor-1（PD-1） and programmed death ligand-1（PD-L1） inhibitors have achieved remarkable efficacy in the patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） with negative driver genes， reshaping the first-line， second-line and third-line treatment patterns of advanced NSCLC. This paper summed up the efficacy and safety of first-line treatment of a patient with stage Ⅲ lung squamous cell carcinoma complicated with chronic obstructive pulmonary disease with PD-1 inhibitor sintilimab combined with recombinant human endostatin and gemcitabine （GEM） combined with cisplatin （DDP）， providing reference for clinical practice.

[Key words] Lung squamous cell carcinoma; Chronic obstructive pulmonary disease; Sintilimab; Recombinant human endostatin; Immunotherapy; Chemotherapy

肺癌是目前全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均最高的惡性腫瘤。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是最常見的肺癌類型，約占肺癌總數(shù)的85%，其中，肺鱗癌（squamous cell lung cancer， SQCLC）占 NSCLC 的30%[1]。然而，由于肺鱗癌的高腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden， TMB）和高度異質(zhì)性，使得晚期肺鱗癌的治療難度大且預(yù)后差。既往晚期肺鱗癌的一線治療以吉西他濱（gemcitabine， GEM）聯(lián)合鉑類或紫杉醇聯(lián)合鉑類化療為首選治療方案，但療效不佳。隨著免疫治療的興起，以程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）抑制劑為首的治療在晚期肺鱗癌領(lǐng)域中取得突破性進(jìn)展，尤其是 PD-1抑制劑聯(lián)合化療或抗血管生成治療徹底改變了晚期肺鱗癌的一線、二線乃至后線治療的選擇[2-5]。本文報道1例接受信迪利單抗（Sintilimab，達(dá)伯舒）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素（recombinant human endostatin， Rh- endostatin，恩度）和 GP 方案[（GEM+順鉑（cisplatin， DDP）]一線治療的Ⅲ期肺鱗癌并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）患者，且耐受性良好，臨床獲益明顯。現(xiàn)報道如下。

1病例資料

患者男性，62歲，無吸煙史，既往有 COPD。因“咳嗽、咳痰1月余”于2020年3月20日就診于曲靖市第二人民醫(yī)院。行胸部計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）檢查提示：左肺上葉舌段占位，病變與左肺動脈及其分支分界不清，考慮肺癌可能，并阻塞性肺炎、肺不張，伴縱隔及雙肺門淋巴結(jié)腫大，雙肺慢支炎、肺氣腫、肺大皰及散在炎性病變（圖 1A）。行腹部 CT、腦部核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、全身骨掃描等檢查未見轉(zhuǎn)移。行纖維支氣管鏡取材活檢提示：中分化鱗狀細(xì)胞癌。診斷為：左肺上葉中分化鱗癌 cT4N3M0 Ⅲ C 期。基因檢測為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/ 間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）野生型。體力狀況評分（physical stamina，PS）為 1 分。患者拒絕行放療及程序性死亡配體 1（programmed death ligand 1，PD-L1）和 TMB 的檢測。于 2020 年 4 月 2 日行Sintilimab（200 mg，d1）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素（15 mg/m2 ，d1 ～ d7）和 GP 方案（GEM： 1400 mg d1，d8+DDP：40 mg d1 ～ d3）一線治療，行 2 周期治療后再評價療效，主要不良反應(yīng)為Ⅱ級骨髓抑制和Ⅱ級消化道不良反應(yīng)，患者咳嗽、咳痰癥狀改善。2020 年 4 月 23 日行胸部 CT 提示：左肺上葉舌段占位性病變，較前有縮小（圖 1B），2020 年 4 月 24 日行原方案治療，主要不良反應(yīng)為Ⅱ級消化道不良反應(yīng)。2020 年 5 月 26 日行胸部 CT 提示：左肺上葉舌段占位性病變，較前變化不明顯，阻塞性肺炎較前進(jìn)展（圖 1C），結(jié)合實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors， RECIST），左肺上葉腫瘤縮小達(dá) 30%，療效評價為疾病部分緩解（partial response，PR）。2020 年 5 月 27 日行原方案治療，主要不良反應(yīng)為Ⅰ級骨髓抑制和Ⅱ級消化道不良反應(yīng)，咳嗽、咳痰較前稍增多。 2020 年 6 月 30 日行胸部 CT 提示：左肺上葉舌段占位性病變及阻塞性肺炎、肺不張較前明顯減少（圖 1D）。2020 年 7 月 1 日行原方案治療，主要不良反應(yīng)為Ⅱ級骨髓抑制和Ⅱ級消化道不良反應(yīng)，咳嗽、咳痰明顯改善。2020 年 8 月 18 日行胸部 CT 提示：左肺上葉舌段占位性病變及阻塞性肺炎、肺不張較前相仿（圖 1E），結(jié)合 RECIST，療效評價為 PR。2020 年 8 月 19 日行原方案治療，主要不良反應(yīng)為Ⅱ級骨髓抑制和Ⅱ級消化道不良反應(yīng)，間斷性咳嗽、咳痰。2020 年 10 月 17 日行胸部 CT 提示：左肺上葉舌段占位性病變及阻塞性肺炎、肺不張較前相仿（圖 1F）。2020 年 10 月 19 日行原方案治療，主要不良反應(yīng)為Ⅱ級骨髓抑制和Ⅱ級消化道不良反應(yīng)。截至目前，患者一線治療疾病得到良好控制，其咳嗽及咳痰癥狀明顯緩解，生活質(zhì)量得到改善，繼續(xù)治療中，總生存期（overall survival，OS）尚未達(dá)到。

2討論

近年來，隨著分子生物學(xué)、基因組學(xué)及基因測序技術(shù)如二代測序（next generation sequencing， NGS）的迅猛發(fā)展，肺癌的藥物研發(fā)及臨床轉(zhuǎn)化成為研究熱點(diǎn)，大量的抗腫瘤血管生成藥物如安羅替尼（Anlotinib）、分子靶向藥物如奧希替尼（Osimertinib， AZD9291）及免疫治療藥物呈井噴式涌現(xiàn)。尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitions，ICIs）如納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、度伐利尤單抗（Durvalumab，英飛凡）及阿替利珠單抗（Atezolizumab，泰圣奇）等在肺癌的治療領(lǐng)域中相繼獲得成功并獲批上市，在肺癌免疫治療中掀起了新浪潮[6-9]。國內(nèi)自主研發(fā)的 PD-1抑制劑如信迪利單抗及卡瑞利珠單抗（Camrelizumab，艾瑞卡）也相繼獲批上市[10-11]，標(biāo)志著肺癌進(jìn)入免疫治療創(chuàng)新時代。目前免疫聯(lián)合化療、放療、抗血管生存藥物等治療模式已在臨床中應(yīng)用并取得良好效果，成為免疫治療熱點(diǎn)及未來研究趨勢。然而，與肺腺癌（lung adenocarcinoma， LAD）相比較，肺鱗癌的治療策略較少且預(yù)后不理想。

縱觀中晚期肺鱗癌的治療之路，從放化療、抗血管生成藥物治療到靶向治療，均沒有得到令人滿意的結(jié)果。隨著帕博利珠單抗和納武利尤單抗在肺鱗癌中的研究取得明顯的臨床效果，肺鱗癌的一線、二線或后線選擇徹底發(fā)生了改變，尤其是免疫聯(lián)合治療在肺鱗癌中的探索取得良好療效。然而，針對部分Ⅲ期肺鱗癌的治療仍存在一些爭議。目前，對于部分可手術(shù)切除的Ⅲ期的肺鱗癌患者，標(biāo)準(zhǔn)治療方案是行手術(shù)治療后配合輔助化療或放療[12]。不可手術(shù)切除的Ⅲ A、Ⅲ B 和Ⅲ C 期驅(qū)動基因陰性的肺鱗癌患者治療則視情況而定，既往標(biāo)準(zhǔn)的治療模式是根治性同步放化療，但其療效不盡人意[13]。基于 PACIFIC 研究的成功，重塑了不可手術(shù)切除的Ⅲ期 NSCLC 的治療模式。

PACIFIC 研究[14]是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評估不可手術(shù)切除的Ⅲ期 NSCLC 患者接受根治性同步放化療后行度伐利尤單抗（Durvalumab）鞏固治療的有效性及安全性。結(jié)果表明，度伐利尤單抗組中位 OS 和 OS 率分別為47.5月和49.6%，而對照組 OS 和 OS 率分別為為29.1月和36.3%。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology， ESMO）更新數(shù)據(jù)顯示[15]，度伐利尤單抗組和對照組的中位 PFS 分別為17.2和5.6個月。基于上述超長的 OS 和 PFS，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National? Comprehensive Cancer Network， NCCN）及中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology， CSCO）[16]等指南都推薦將同步放化療后免疫鞏固治療作為不可切除的Ⅲ期 NSCLC 患者的治療新標(biāo)準(zhǔn)。此外，國內(nèi)自主研發(fā)的 PD-1抑制劑信迪利單抗在Ⅲ期肺鱗癌的研究中也取得良好的效果。 ORIENT-12研究[17]是一項旨在評估信迪利單抗或安慰劑聯(lián)合吉西他濱和鉑類用于Ⅲ B、Ⅲ C 期或Ⅳ期鱗狀 NSCLC 患者一線治療有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，信迪利單抗組顯著延長了由獨(dú)立管理審查委員會（Independent Regulatory Review Commission，IRRC）評估的中位 PFS，分別為5.5個月和4.9個月，研究者評估的中位 PFS 分別為6.7個月和4.9個月，兩組的中位 OS 未達(dá)到，但信迪利單抗組較安慰劑組 OS 有獲益的趨勢。該研究證明，信迪利單抗聯(lián)合 GEM 和鉑類一線治療局部晚期（Ⅲ B/Ⅲ C 期）或轉(zhuǎn)移性（Ⅳ期）肺鱗癌患者，可顯著改善患者 PFS。因此，國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products? Administration， NMPA）也推薦信迪利單抗聯(lián)合 GP 方案作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者一線治療的新選擇。

本組病例為驅(qū)動基因陰性的Ⅲ C 期肺鱗癌患者，拒絕行放療，同時度伐利尤單抗價格昂貴，結(jié)合患者意愿和經(jīng)濟(jì)情況，選擇信迪利單抗聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素和 GP 方案作為一線治療方案。從治療方案選擇看，考慮免疫聯(lián)合治療的協(xié)同作用，同時患者未有使用重組人血管內(nèi)皮抑素的禁忌證，故選擇三聯(lián)方案;從療效看，本組病例獲得良好的疾病控制，OS 尚未達(dá)到，患者生活質(zhì)量得到改善;從安全性看，患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，耐受性良好。從臨床角度看，本病例在 PD-L1表達(dá)水平未知或者免疫單藥治療獲益不明確的前提下，采用信迪利單抗聯(lián)合抗血管生成藥物和化療治療，成為肺鱗癌患者治療的新選擇和新思路。從協(xié)同機(jī)制看，抗血管生成藥物可以協(xié)同 PD-1抑制劑增加治療療效。

綜上所述，PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物和化療可成為中晚期肺鱗癌的新選擇，隨著越來越多臨床研究的深入和數(shù)據(jù)更新，相信中國自主研發(fā)的信迪利單抗及其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑將惠及更多肺癌患者。

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（收稿日期：2021-06-16）