彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后及治療進(jìn)展

范國英 李麗梅 金阿榮

【摘要】彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最常見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），具有高度的異質(zhì)性與侵襲性。雖然R-CHOP 方案已成為臨床治療DLBCL的一線免疫化療方案，但只能治愈約70%的患者，仍有部分患者耐藥或復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。了解其預(yù)后因素，可以更好地進(jìn)行危險分層、改善患者的預(yù)后以及提高患者的生活質(zhì)量。本文就影響DLBCL的預(yù)后因素及治療進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】DLBCL;預(yù)后;治療

基金項(xiàng)目：內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金項(xiàng)目：2019MS08080及2019MS08004

DLBCL是腫瘤性大B淋巴細(xì)胞呈彌漫性生長，彌漫性結(jié)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞或大B淋巴樣細(xì)胞浸潤的惡性腫瘤，具有高度的異質(zhì)性與侵襲性，R-CHOP方案僅能治愈約70%的患者，仍有部分患者耐藥或復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。了解疾病的預(yù)后因素及治療方法對于患者的預(yù)后至關(guān)重要。下文主要探討了DLBCL的預(yù)后因素及治療。

一、診斷

1.1活檢組織病理學(xué)和免疫組化分析可以明確診斷DLBCL。需要針對CD20、CD5、BCL2、BCL 6、Ki-67 及 MYC 進(jìn)行檢測。對懷疑有病變的淋巴結(jié)或結(jié)外病灶實(shí)施切除或切除活檢（或內(nèi)鏡下活檢）是明確診斷的最佳途徑。

1.2根據(jù)不同的基因表達(dá)譜，WHO將DLBCL分為生發(fā)中心B細(xì)胞樣（GCB）、活化 B 細(xì)胞樣（ABC）和第三型 DLBCL（Type 3 DLBCL）。當(dāng)前最常用的HANS分型，通過檢測生發(fā)中心B細(xì)胞標(biāo)志（CD10、BCL6）和非生發(fā)中心的 B 細(xì)胞標(biāo)志（IRF4、MUM1）可將 DLBCL分為 GCB 型和 non-GCB 型，目前認(rèn)為后者的臨床預(yù)后較差。

二、分期及預(yù)后

2.1 ?Ann Arbor是當(dāng)前最常用的分期系統(tǒng)。

2.2 ?國際預(yù)后指數(shù)（IPI）

IPI是公認(rèn)的DLBCL預(yù)后判斷指標(biāo)，在臨床實(shí)踐中常規(guī)使用。根據(jù)年齡、分期、血清乳酸脫氫酶（LDH）水平、體能狀態(tài)和結(jié)外侵犯數(shù)量，將患者分為低危、低/中危、中/高危及高危4個危險度組，但隨著利妥昔單抗加入一線化療方案以來，患者的生存結(jié)果發(fā)生了顯著變化，IPI并不能很好地將不同預(yù)后的DLBCL患者區(qū)分開來。此外，IPI評分可能不足以預(yù)測某些患者的病程。為了解決這些問題，提出了兩種變體的IPI：經(jīng)年齡校正的國際預(yù)后指數(shù)（aa-IPI）、改良國際預(yù)后指數(shù)（NCCN-IPI），增量的分?jǐn)?shù)增加年齡和LDH水平值，包括特定的高風(fēng)險淋巴結(jié)外侵犯部位。研究表明應(yīng)用CHOP方案化療的患者，aa-IPI預(yù)后分層效果優(yōu)于IPI及 NCCN-IPI;而應(yīng)用R-CHOP方案化療的DLBCL 患者，NCCN-IPI具有更好的分層效果。

2.3 ?淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比率（LMR）

診斷DLBCL時血清中LMR的高低可以反映免疫微環(huán)境，并可以作為R-CHOP標(biāo)準(zhǔn)化療免疫治療反應(yīng)的預(yù)測因子，獨(dú)立于IPI評分。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低 LMR 組患者的生存率明顯低于高 LMR 組患者。外周血 LMR 值與DLBCL 患者的預(yù)后呈正相關(guān)。有關(guān)報道表明LMR 在霍奇金淋巴瘤及濾泡淋巴瘤患者中，可以作為預(yù)測預(yù)后的重要因素。

2.4 ?尿酸

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。在癌癥中，高尿酸水平是由高細(xì)胞周轉(zhuǎn)率和/或腫瘤溶解綜合征引起的，這表明腫瘤細(xì)胞中含有嘌呤的核酸在細(xì)胞內(nèi)代謝迅速。尤其是在侵襲性血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，細(xì)胞在預(yù)處理階段和化療初期中的高周轉(zhuǎn)率是該病的特點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明，實(shí)體癌或血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的血液中尿酸水平往往很高，尿酸水平與整體癌癥風(fēng)險之間存在正相關(guān)。不但增加了癌癥發(fā)病率和死亡率，而且與幾種實(shí)體癌癥，包括胰腺癌、食道癌和結(jié)腸癌的不良預(yù)后相關(guān)。化療后的DLBCL患者的尿酸水平明顯下降，可作為預(yù)后評估指標(biāo)之一。

2.5 ?25-羥基維生素D

低水平的25（OH）D與DLBCL的不良預(yù)后相關(guān)。研究認(rèn)為維生素D缺乏削弱了利妥昔單抗介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，在體外補(bǔ)充維生素D會在B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞中產(chǎn)生更大的利妥昔單抗介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞毒性。在一項(xiàng)前瞻性研究中，分析了983例新診斷的NHL患者的維生素D水平，發(fā)現(xiàn)其不足（<25 ng/mL）與DLBCL患者的不良的無事件生存期（EFS）和OS相關(guān)。另一項(xiàng)研究評估了血清維生素D水平正常化對接受R-CHOP治療的侵襲性淋巴瘤患者的影響。在納入分析的155名患者中，128名患者被診斷為DLBCL，三分之二的患者發(fā)現(xiàn)其缺乏（<20 ng/mL），與較差的EFS獨(dú)立相關(guān)。與持續(xù)缺乏維生素D或維生素D不足的患者相比，每周服用25000IU的膽鈣醇后，其正常化可以改善EFS，表明補(bǔ)充維生素D在接受R-CHOP治療的患者中的重要性。

2.6 ?血清白蛋白

血清白蛋白與腫瘤炎癥反應(yīng)有關(guān)，血液系統(tǒng)的多種惡性腫瘤的預(yù)后與此相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白水平與接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案的DLBCL患者的預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，把其納入 IPI模型中或許更好地評估患者的預(yù)后。白蛋白水平升高的雙表達(dá)淋巴瘤患者可能需要更積極的干預(yù)。

2.7 ?MYC和BCL2和/或BCL6的重排

雙打擊淋巴瘤（DHL）為MYC和BCL2或BCL6重排同時發(fā)生，三打擊淋巴瘤（THL）則為三個基因重排同時發(fā)生。WHO分類中被單獨(dú)列為“高級別B細(xì)胞淋巴瘤伴MYC和BCL2和/或BCL6重排”，預(yù)后不良，目前尚無有效的治療措施。Ennishi等人對具有BCL2重排的雙打擊和三打擊的高級別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBL-DH/TH-BCL2）進(jìn)行了基于基因表達(dá)的RNAseq分析，該方法學(xué)確定了具有不同生物學(xué)和臨床特征的GCB亞群。在這項(xiàng)研究中，27%的GCB型根據(jù)104個基因的雙重攻擊信號（DHITsig）表現(xiàn)出HGBL-DH/TH-BCL2基因表達(dá)譜。只有一半的GCB亞組中出現(xiàn)了MYC和BCL2重排。根據(jù)進(jìn)展時間、疾病特異性生存率和操作系統(tǒng)，免疫球蛋白重鏈抗體陽性與GCB型DLBCL的不良預(yù)后有關(guān)。值得注意的是，免疫球蛋白重鏈抗體陰性的GCB亞組的5年疾病特異性存活率為90%，這表明R-CHOP足以治療進(jìn)行過免疫球蛋白重鏈抗體分層后的患者。

2.8 ?雙表達(dá)淋巴瘤（DEL）

研究表明，BCL2和MYC的IHC染色陽性是預(yù)后較差的強(qiáng)烈預(yù)測因子，與COO分類或IPI評分無關(guān)。DEL是BCL2和MYC同時高表達(dá)的DLBCL，研究表明其更具侵襲性，死亡風(fēng)險高達(dá)其低表達(dá)的DLBCL的9倍。

2.9 ?P53蛋白

一項(xiàng)評估高表達(dá)的P53蛋白與DLBCL預(yù)后的研究表明，P53高表達(dá)與DEL患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。關(guān)于P53及BCL2蛋白表達(dá)在DEL的危險分層及預(yù)后的研究表明，P53單獨(dú)和BCL2單獨(dú)或兩者高表達(dá)的OS和PFS均顯著縮短，二者聯(lián)合高表達(dá)的患者預(yù)后最差。由此可見，P53蛋白對于預(yù)測DLBCL的預(yù)后及危險分層中具有十分重要的意義和價值。

此外，還有很多新的影響預(yù)后的因素如：EZH2、MEF2B、FOXP3及CD11c等，仍需要進(jìn)一步探索。

三、治療

3.1 治療前要進(jìn)行詳盡的評估。

3.2 一線治療方案選擇：R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）方案是目前治療DLBCL的一線方案，明顯提高了患者的長期存活率，僅能治愈約 70%的患者，復(fù)發(fā)或難治患者預(yù)后差。ABC型DLBCL在接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療時預(yù)后很差，與異常激活BCR，TLR信號通路的基因改變與NF-kB的結(jié)構(gòu)性激活有關(guān)。然而，到目前為止，在標(biāo)準(zhǔn)方案中增加一種新的靶向藥物（R-CHOP-X）沒有顯示出比R-CHOP更優(yōu)越的效果。

3.3 CNS預(yù)防治療：提示有復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者應(yīng)盡早地進(jìn)行預(yù)防。腎臟、腎上腺、心包、眼眶、骨髓、子宮（但不是卵巢）、乳腺、竇道、硬膜外、骨和睪丸受累被認(rèn)為是DLBCL患者CNS復(fù)發(fā)的顯著的風(fēng)險。長期以來，特別是睪丸受累一直被認(rèn)為與CNS復(fù)發(fā)的高風(fēng)險是唯一相關(guān)的。高級別B細(xì)胞淋巴瘤伴MYC、BCL2和/或BCL6重排、睪丸淋巴瘤以及CNS-IPI高危HIV感染的患者進(jìn)行CNS預(yù)防。鞘內(nèi)注射甲氨蝶吟+阿糖胞苷或HD-MTX可以預(yù)防;若患者同時存在CNS實(shí)質(zhì)受累，應(yīng)考慮將HD-MTX加入治療方案。

3.4 放療：化療前大腫塊（> 7.5cm）或結(jié)外器官受侵、化療后未達(dá)完全緩解是放療的適應(yīng)證。

3.5 復(fù)發(fā)、難治患者的治療選擇：復(fù)發(fā)難治患者，一般選擇與CHOP無交叉耐藥的大劑量藥物化療或?qū)嵭袀€體化方案。近年來，隨著一些新藥的問世，如西達(dá)本胺、澤布替尼等新藥聯(lián)合顯示出了較好的初步療效。若患者有移植條件且達(dá)緩解，則于化療后行自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）;如患者不具備移植條件或治療后仍提示疾病進(jìn)展，則進(jìn)入臨床試驗(yàn)或行最佳支持治療。B細(xì)胞淋巴瘤的免疫治療有了革命性的發(fā)展。嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）在細(xì)胞治療中至關(guān)重要。目前，已開發(fā)出抗CD19導(dǎo)向的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，已被FDA和EMA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治DLBCL患者的治療。細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性是CAR-T治療中發(fā)生頻率最高的危及生命的毒副反應(yīng)。抗白細(xì)胞介素-6受體單抗托珠單抗對于控制CRS有效，對CAR-T治療療效沒有影響。糖皮質(zhì)激素也是CRS重要的輔助治療，可以和托珠單抗協(xié)同使用，并用于CRS伴神經(jīng)毒性的管理。

四、總結(jié)

簡而言之，DLBCL的臨床和遺傳異質(zhì)性給準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測帶來了巨大的挑戰(zhàn)。準(zhǔn)確識別其預(yù)后因素，探究各個因素之間的關(guān)聯(lián)以及發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后因素，對于患者的危險分層、治療/預(yù)防策略的選擇以及預(yù)后有著至關(guān)重要的意義。此外，難治或復(fù)發(fā)的DLBCL患者的治療充滿了挑戰(zhàn)。在精準(zhǔn)醫(yī)療時代，探索新的分子機(jī)制的相關(guān)靶點(diǎn)是當(dāng)下研究的難點(diǎn)及重點(diǎn)，可進(jìn)一步為患者設(shè)計新的治療方案，從而進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。

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Δ通訊作者：金阿榮 E-mail：jxf-003@163.com