以維奈托克為基礎的急性髓系白血病治療

張亞莉 李麗梅 金阿榮

【摘要】急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia， AML）是一種惡性腫瘤，其特征是異常的造血祖細胞浸潤骨髓（BM），破壞了正常的紅系、髓系和或巨核細胞的生產。該病起病急、進展快、生存率低。由于患者和疾病的異質性及疾病進展中復雜核型的出現，常規治療方案患者在耐受力及治療效果上都表現的差強人意。幸運的是，近幾年AML治療進展發展迅速，出現了有許多新的有前途的治療方案。其中BCL-2抑制劑（venetoclax）已經被證明了以該藥為基礎的療法對新診斷的AML的臨床益處，導致FDA最近批準venetoclax與低甲基化藥物或低劑量阿糖胞苷聯合治療新診斷的老年AML。在此，我們將簡述venetoclax作用機制，并介紹單藥BCL-2抑制劑在AML中的作用，及以該藥為基礎的聯合方案的臨床研究。

【關鍵詞】急性髓系白血病;venetoclax;低強度化療;HMA

基金項目：內蒙古自治區自然科學基金項目（2019MS08080）

介紹：急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia， AML）診斷的中位年齡為68歲。新發AML的標準治療包括包括7天阿糖胞苷和3天蒽環類藥物，即“7+3”方案。該方案能夠在不增加早期病死率的前提下，延長無嚴重合并癥的老年急性髓系白血病患者的總體生存期（overall survival，OS）。然而由于潛在的血液學不良反應發生風險與較高的預后不良遺傳因素比例，許多老年患者常常不耐受強化治療。隨著人們對疾病遺傳學和分子病理的不斷認識，越來越多的新治療模式出現在我們視野。抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤-2 （BCL-2）的過表達與AML細胞的治療耐藥性有關，BCL-2抑制劑（venetoclax）在臨床前AML模型中顯示了抗白血病活性。本文就BCL-2抑制劑（venetoclax）作用機制及在成人AML管理中的作用進行敘述。

BCL-2作用機制

Bcl-2基因家族十分龐大，其中有的可以抑制凋亡，有的可以促進細胞凋亡。抑制凋亡的：又稱為抗凋亡蛋白（antiapoptotic proteins），有哺乳動物的Bcl-2，Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、A1;線蟲Ced-9;牛痘病毒E1B119kD等。促進凋亡作用的：促凋亡蛋白，又稱為凋亡前體蛋白（proapoptotic proteins），有Bax、Bcl-Xs、Bad、Bak、Bik/Nbk、Bid和Harakiri。這些又可以分為兩類：僅含BH3結構域的：Bik，Bid，Bad，Bim，Bmf等。含有多個BH結構域的成員：Bax， Bak，Bcl-xs，Mtd等。促凋亡蛋白BAX和BAK可易位誘導線粒體外膜通透和細胞色素c釋放，進而激活caspase，導致細胞凋亡死亡。BH3蛋白BID和BIM通過激活BAX和BAK促進線粒體通透性，而致敏劑BH3蛋白BAD、BIK、BMF抑制抗凋亡蛋白的激活。相反，BCL-2和BCL-XL通過直接滅活BAK和BAX蛋白來阻止BAX/BAK依賴的線粒體外膜通透。在細胞凋亡進程中，b a x /h a k激活被認為是細胞 凋亡的關鍵點，b a x /h a k一旦激活細胞即不可逆。腫瘤細胞正是通過表達過量的抗凋亡蛋白阻止b a x /h a k激活。在CLL、AML、非霍奇金淋巴瘤（ NHl J 等血液腫瘤中， 常發 現bcl-2過表達。Venetoclax是一種口服高選擇性BCL-2抑制劑，在BCL-2依賴的血液惡性腫瘤中表現出活性，特別是在慢性淋巴細胞白血病（CLL）中。臨床前研究表明，在體外和體內的原發性AML樣本中，BCL-2抑制可誘導AML細胞死亡，且與HMA聯合具有協同抗白血病活性。

Venetoclax單藥治療

在一項研究中，Venetoclax作為一種單藥用于復發/難治性AML或不適合強化化療的AML患者。32例患者（中位年齡71歲）接受venetoclax 400mg或800mg每日劑量，而患腫瘤的患者則逐步增加至1，200 mg。94%的患者之前至少接受過一次治療。IDH1/2和FLT3-ITD突變分別占38%和13%。血液學不完全恢復（CRi）的CR/CRi率為19%，另外19%的患者顯示部分骨髓反應。大多數CR/CRi患者在治療第4周時達到該應答。對于曾接觸過HMA的患者，CR/CRi率為25%。這些試驗是在年齡較大的患者（65歲或以上）中進行的，這些患者之前未接受過治療，不適合進行強化誘導化療。

venetoclax聯合LDAC

一項國外Ib/II期臨床研究評估了venetoclax與LDAC聯合治療不適合強化治療的老年AML患者。共有82例患者接受阿糖胞苷20 mg/m2/日和venetoclax 600 mg/日，共28天。V enetoclax在第一個周期的5天內給藥。32%的患者有低風險的細胞遺傳學，49%的患者是繼發性AML， 60%的患者之前接觸過HMA。該療法耐受性良好，最常見的不良事件是粒細胞減少和感染。僅報告2例發生腫瘤溶解綜合征。通過流式細胞儀檢測，CR/CRi率為54%，中位響應時間為1.4個周期，微小殘留疾病（MRD）陰性率為32%。新發AML患者的應答率較高，CR/CRi率為71%，應答時間（DOR）為11.6個月;繼發性AML患者的相應結果分別為35%和8.1個月。此外，Wei等在一項Ib～ ∥期試驗還證實了維奈托克 + 低劑量阿糖胞苷（ LDAC ）在8 2例（年齡>6 0歲）初治 AML患者的安全性和有效性， CR/CRi率52% ，中位OS時間10.1個月，2類患者發生腫瘤溶解綜合征。

venetoclax聯合HMA

去甲基化藥物（HMA）通過抑制 DNA 甲基化進而促進白血病細胞分化與凋亡的，常見的代表藥物地西他濱和阿扎胞苷。研究發現去甲基化藥物可降低AML細胞MCL-1的表達水平，表明維奈托克與HM之間存在協同作用。在一項多中心Ib期研究中，在新診斷的無法接受強化治療的老年AML患者中進行了試驗，研究人員對venetoclax 400 mg、800 mg進行了劑量擴展隊列測試，以獲得最佳的安全性和有效性研究。該試驗共納入174例患者，中位年齡為74歲（65-86歲）。患者隨機接受venetoclax 400mg或800mg，地西他濱20mg /m2連續5天或阿扎胞苷 75mg /m2連續7天，每28天。該治療耐受性良好，最常見的副作用是任何程度的惡心（58%）、便秘（52%）、中性粒細胞減少（31%）和腹瀉（47%），最常見的3-4級不良事件是感染（45%）、肺炎（18%）、真菌感染（8%）和膿毒癥（10%）。然而，30天的早期死亡率很低（3%），沒有腫瘤溶解綜合征的病例報道。中位隨訪時間為15個月，總CR/CRi率為68%，中位應答時間為1.2個周期，通過流式細胞術檢測顯示有應答的患者中MRD陰性率為29%。venetoclax 400 mg組和800 mg組之間的有效率無差異（p=0.35）。在一項國內3期臨床試驗中，包括以前未接受過治療、年齡較大或不符合接受強化化療條件的AML患者，阿扎胞苷聯合venetoclax治療優于阿扎胞苷單獨治療。聯合組的患者中位總生存期為14.7個月，而單藥阿扎胞苷組的患者中位總生存期為9.6個月（死亡的危險比為0.66;P < 0.001）。2020年第3版AML的NCCN指南中已推薦將維奈托克 + HMA/LDAC方案用于治療（年齡>6 0歲初治AML患者。

總結

成人AML的治療正在迅速轉向個體化，針對白血病的具體特點應用靶向治療。基因改變和突變模式不僅可以更好地表征疾病預后，而且也成為AML管理的決定因素。在AML患者中，BCL-2抑制劑venetoclax和低強度治療聯合使用時，即使是在復發/難治的情況下，也能看到高應答率和較長的應答。AML細胞的生存特別依賴于BCL-2至少在部分突變分析中是未知的，這為協同組合治療提供了機會。未來的研究除了對 bcl- 2過表達在其他血液腫瘤中的致病作用做進一步探討外，還應在臨床實踐中探索維奈托克與其他化療方案可能的組合策略，從而使更多的血液腫瘤患者獲益。近日，venetoclax聯合HMA和低劑量強度化療的批準將顯著改變治療前景，成為老年患者的標準治療新突破點。

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作者簡介：

張亞莉（1992.5）性別：女 學歷：在讀研究生 籍貫：內蒙古呼和浩特市 職稱：醫師 研究方向：白血病 ?收件詳細地址：內蒙古自治區呼和浩特市賽罕區昭烏達路20號（010020）

李麗梅（1981.1）性別：女 學歷：博士 籍貫：內蒙古鄂爾多斯市

職稱：主任醫師 研究方向：血液腫瘤的分子診斷及靶向治療

金阿榮 *通訊作者（1971.12）性別：女，學歷：碩士 籍貫：內蒙古呼和浩特市 職稱：主任醫師 研究方向 ：白血病 JxF-003@163.com