間充質干細胞在膝骨關節炎中的應用

王勝軍 張秋林 楊帥 邊勁松

摘要：軟骨覆蓋于關節表面，在承重、緩解震蕩及降低摩擦力等方面起重要作用;由于缺乏血管神經以及再生干細胞等自我修復條件，損傷后若不干預治療將造成不可逆缺損。目前有許多修復方法，如微骨折及軟骨移植，但因各種限制不能達到滿意效果;近年來隨著組織工程技術的開展，間充質干細胞（MSCs）因其良好的組織再生能力，為一線循證治療膝骨關節炎提供了一種新選擇[1]。故本文對其在軟骨修復中的生物學機制，常見組織來源、各自的優缺點，有效性及安全性等方面的研究進展作一綜述。

關鍵詞：間充質干細胞，膝骨關節炎，組織工程，軟骨修復再生

1.生物學機制：成軟骨特性是首要機制，研究顯示體外培養的MSCs可向軟骨細胞分化，且與胚胎軟骨發育極為相似;還可發揮歸巢作用，遷移至受損部位進行修復。介導的免疫調節，抗炎和旁分泌亦是重要機制，可通過分泌多種白介素和蛋白酶等下調炎癥信號;分泌多種因子調節免疫[2]。現認為外泌體起主導作用，可調節免疫反應、減少細胞凋亡和增加增殖來促進軟骨修復[3];Cosena等證明注射外泌體能再現修復作用，甚至通過基因或化學合成修飾的也具有同樣功效。

2.主要來源：MSCs最早是在骨髓中分離，隨著技術進步，目前研究開展較多的包括骨髓（BM-MSCs），脂肪（AT-MSCs）和人臍帶（hUC-MSCs）等來源。

2.1 BM-MSCs是發現最早，應用最廣也是最具特征性的;在激活骨化通路后可自發進入分化程序并遷至受損部，成為軟骨和成骨細胞。Zhang等將BM-MSCs水凝膠系用于大鼠軟骨修復，發現其效果明顯。骨髓相對豐富，自體來源方便，不受倫理學問題干擾，易分離培養;但獲取需經骨穿，創傷較大、反復取樣接受度較低。總之，骨髓來源具有較少并發癥并效果明顯，是目前的首選細胞。

2.2 AT-MSCs由于易分離及應用效率高，較低的免疫原性和多能性，可能更適合在臨床中應用。一項多中心的臨床試驗評估了注射AT-MSCs的有效性和安全性，隨訪后發現實驗組癥狀緩解令人滿意，無不良事件發生。脂肪資源廣泛，獲取相對微創可重復性高;但有研究表明軟骨分化潛能較低，應用后軟骨修復效果并不理想。總之，脂肪來源獲取的獨特優勢，在未來具有很大的應用前景。

2.3 hUC-MSCs與其他來源相比，增殖分化能力更強及免疫抑制更高，在同種異體應用時不易引起宿主的免疫反應，是一顆新星。王亞莉等[4]在關節腔注射hUC-MSCs的觀察實驗中發現患者關節功能和生活質量顯著改善。人臍帶可長期冷凍保存而且屬于胚胎外組織對供體無不良影響;但在移植過程中可能發生輸血反應及病毒感染。總之，人臍帶來源相較于成體來源具有諸多優勢，可作為一大補充來源。

3.有效性及安全性：多項研究均顯示出較好的療效，并通過較為客觀準確的示蹤方法證明MSCs可存活，分化及增殖。Chen等對鼠軟骨缺損模型治療分析證實了其促進軟骨形成和穩定的潛力;Hernigou等[5]通過對比治療前后的臨床評價及核磁定量分析均認為軟骨顯著改善。但尚未準確估計有效時長，王亞莉等發現其可持續6個月;張圣揚等[6]發現可較好的維持36個月。多項研究結果為安全性提供了短期證據，然而大多數研究隨訪較短，長期安全有待進一步論證;另在安全使用上，無論是關節鏡植入還是直接注射都沒有足夠證據推薦[7]。總之，雖MSCs的有效性得到了部分證實，但在有效時長，長期安全性及使用把握上仍需進一步探討。

4.總結：基于MSCs的再生醫學有利于軟骨修復，但也存在一些問題，如理想來源、安全有效性及潛在生物學機制仍不明確。隨著相關技術開展與成熟，MSCs生物治療將是治療膝骨關節炎的新策略。

參考文獻：

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[6]張圣揚，呂帥潔，丁權威，等.自體脂肪干細胞關節腔內注射治療膝關節骨關節炎的隨機對照研究[J].中華骨科雜志，2018，38（23）：1426-1434.

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