潑尼松龍與促腎上腺皮質(zhì)激素治療嬰兒痙攣癥有效性及安全性的Meta分析

張延紅 歐陽穎

摘要：目的? 探討潑尼松龍與促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）治療嬰兒痙攣癥（IS）的有效性及安全性。方法? 通過計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、Medline、Embase英文數(shù)據(jù)庫以及中國知網(wǎng)、萬方中文數(shù)據(jù)庫，收集潑尼松龍與ACTH治療IS的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選。應(yīng)用Review Manager5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果? 共納入5個RCT研究，合計(jì)467例患兒。Meta分析結(jié)果顯示，潑尼松龍與ACTH治療IS痙攣發(fā)作緩解率、腦電圖（EEG）高峰失律消失率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;潑尼松龍與ACTH達(dá)到痙攣緩解時間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 潑尼松龍與ACTH在治療IS痙攣發(fā)作緩解率、EEG高峰失律消失率方面療效相近，且不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，但潑尼松龍?jiān)谶_(dá)到痙攣緩解時間所需時間更短，可能提示潑尼松龍短期效果可能優(yōu)于ACTH。

關(guān)鍵詞：嬰兒痙攣癥 ;潑尼松龍; 促腎上腺皮質(zhì)激素; ACTH;Meta分析

【中圖分類號】 R442.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）12--03

嬰兒痙攣癥（infantile spasms，IS）最早于1841 年William James West首次發(fā)現(xiàn)，故又稱West綜合癥[1]。該病是一組年齡依賴性癲癇腦病，被認(rèn)為是“災(zāi)難性癲癇”，發(fā)病率約為0.2‰～0.5‰[2]，男性高于女性，占嬰兒發(fā)作性癲癇的13%～45.5% [3]。發(fā)病高峰年齡為4～6個月，大多數(shù)在1歲以內(nèi)，主要表現(xiàn)為難以控制的成簇痙攣發(fā)作、腦電圖（EEG）高峰失律、智力運(yùn)動發(fā)育落后。對于IS的治療，全球各國家之間沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前各國多以ACTH、糖皮質(zhì)激素、氨己烯酸（Vigabatrin，VGB）為一線用藥[4]，其中糖皮質(zhì)激素以潑尼松龍為代表。因?yàn)閂GB造成的視野缺損為不可逆過程，且不可監(jiān)測性[5，6]，從而在臨床使用上受到限制，而其他抗癲癇藥物沒有足夠證據(jù)證明其治療IS的有效性[7]，故目前多數(shù)國家使用ACTH及潑尼松龍治療IS。在我國內(nèi)ACTH生產(chǎn)廠家少，供應(yīng)處于緊張狀態(tài)，從而造成了市場短缺、價格昂貴的現(xiàn)象。潑尼松龍與ACTH相比，價格更便宜（200美金與接近70 000美金）[8]，大多數(shù)臨床醫(yī)生考慮應(yīng)用潑尼松龍代替ACTH。故采用循證醫(yī)學(xué)方法對潑尼松龍與ACTH治療嬰兒痙攣癥的有效性及安全性進(jìn)行評價納入目前已發(fā)表的相關(guān)RCT，為治療IS提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)? 研究類型：設(shè)計(jì)類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）;研究對象：診斷明確的IS患兒;干預(yù)措施：潑尼松龍與ACTH對照，不限制干預(yù)措施制劑類型;結(jié)局指標(biāo)：完成潑尼松龍與ACTH治療后評價有效性及安全性，其中有效性的臨床指標(biāo)為痙攣發(fā)作緩解率、EEG指標(biāo)為高峰失律消失率、達(dá)到痙攣緩解時間、不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)局指標(biāo)部分不做為納入標(biāo)準(zhǔn)的條件。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前使用過潑尼松龍、ACTH治療IS的患兒。

1.2檢索策略

1.2.1數(shù)據(jù)庫選擇? 通過計(jì)算機(jī)檢索Cochrane? Library（CENTRAL）、Medline、Embase英文數(shù)據(jù)庫以及中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中文數(shù)據(jù)庫。文獻(xiàn)檢索時間均為建庫時間至2021年11月。

1.2.2檢索策略及檢索式制定? 英文以“infantile spasms”、“West’s syndrome”、“prednisolone”、“ACTH”、“adrenocorticotropic hormone”等為關(guān)鍵詞，中文以“嬰兒痙攣癥”、“West 綜合征”、潑尼松龍”、“促腎上腺皮質(zhì)激素”、“ACTH”等為關(guān)鍵詞。

1.2.3數(shù)據(jù)收集和分析? 按照統(tǒng)一的納入標(biāo)準(zhǔn)由兩人獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選過程。采用Cochrane 干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0版推薦的偏倚風(fēng)險評估工具，對符合納入研究的真實(shí)性進(jìn)行評估，未對風(fēng)險評估人員實(shí)施盲法。由兩人獨(dú)立完成數(shù)據(jù)的提取信息。當(dāng)同一研究有多個報告時，認(rèn)真核對報告信息，分別從每一個報告中提取所需數(shù)據(jù)，最后把多個數(shù)據(jù)提取表信息合并。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析? 統(tǒng)計(jì)軟件使用 Cochrane 協(xié)作組提供的 Review? Manager5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，在Review? Manager5.3軟件森林圖中包括了檢驗(yàn)異質(zhì)性的卡方（x2或Chi2）檢驗(yàn)與I2統(tǒng)計(jì)量。當(dāng) P>0.10， I2<50%時，認(rèn)為無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析。當(dāng)P≤0.10，I2≥50%時，認(rèn)為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，同時分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。敏感性分析：對Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定進(jìn)行評價。

2結(jié)果

2.1納入研究特征描述 初步檢索獲得文獻(xiàn)757篇，其中CENTRAL 294篇，Medline 91篇，Embase 109篇，中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫 107篇，萬方數(shù)據(jù)庫 156篇。合并檢索結(jié)果，依據(jù)制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究最終納入5個（9篇報告）。檢索結(jié)果流程圖見圖1，納入研究一般情況見表1。

2.2納入研究偏倚風(fēng)險? 依據(jù)Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊5.1.0版對所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。5篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，并描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法;3篇完善了分配序列隱藏;1篇對結(jié)果評估者實(shí)施盲法;3篇無不完整結(jié)果數(shù)據(jù)，其余2篇中退出及失訪的樣本情況都給出了具體的說明;均無選擇性報告研究結(jié)果;5篇文獻(xiàn)提供信息均不足以判斷是否存在其他偏倚來源。

2.3 Meta分析效果? 納入5個研究（G2019[9]、J2019[10]、L2004[11，12] 、O2017[13，14]、W2014[15-17]）。

2.3.1痙攣發(fā)作緩解率? 納入4篇文獻(xiàn)[9，11，13，16]。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=38%，P=0.18。納入文獻(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組痙攣發(fā)作緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR： 1.27，95%CI： [0.83， 1.94]，P=0.28），見圖3。

2.3.2 EEG高峰失律消失率? 納入4篇文獻(xiàn)[9，11，13，16]。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=79%，P=0.002。納入文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組在高峰失律消失率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR：0.78，95%CI：[0.23，2.62]，P=0.68），見表4。納入文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，尋找異質(zhì)性來源。去除W2014[16]該項(xiàng)研究，得出I2=0%，P=0.88。考慮該部分異質(zhì)性來源于W2014該項(xiàng)研究。該部分納入文獻(xiàn)過少，且W2014對測量結(jié)果采用盲法，其偏倚風(fēng)險更低，異質(zhì)性分析的價值需謹(jǐn)慎對待。

2.3.3 達(dá)到痙攣緩解時間? 納入2篇文獻(xiàn)[9，16]。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=73%，P=0.05。納入文獻(xiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。該部分僅納入兩篇報告，其中G2019權(quán)重：4.2%，W2014：95.8%。隨機(jī)效應(yīng)Meta分析將進(jìn)一步加重這種偏倚效應(yīng)。故該部分不再采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果顯示（固定效應(yīng)模型），兩組達(dá)到痙攣緩解時間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR：-4.55，95%CI：[-5.76，-3.34]，P<0.01），見圖5。

2.3.4不良反應(yīng)發(fā)生率? 納入3篇文獻(xiàn)[9-11]。異質(zhì)性檢驗(yàn)：I2=0%，P=0.83。納入文獻(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR：2.03，95%CI：[0.94， 4.41]，P=0.07），見圖6。

2.4敏感性分析? 該meta分析納入研究過少，不再進(jìn)行敏感性分析對結(jié)果進(jìn)行評價。

3討論

IS為嬰幼兒期特有的難治性癲癇綜合征，在對診斷IS的患兒長達(dá)20-30年的隨訪中發(fā)現(xiàn)死亡率可達(dá)30%，50年為50%[18，19]。所以臨床醫(yī)生應(yīng)該早期積極、正規(guī)的治療，以減少痙攣發(fā)作，改善認(rèn)知力及運(yùn)動發(fā)育，降低死亡率。

對于干預(yù)措施藥物，潑尼松龍有口服和注射制劑，該藥易由消化道吸收，其本身以活性形式存在，無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化即可發(fā)揮其生物效應(yīng)。 ACTH有天然制劑和人工合成制劑，在19世紀(jì)50年代末，有學(xué)者就已成功地合成了具有 24個氨基酸的ACTH多肽，即二十四肽促皮質(zhì)素（替可克肽），并發(fā)現(xiàn)這種人工合成的ACTH與天然的ACTH之間具有相同的生物活性和作用[20]。考慮到潑尼松龍、ACTH兩者不同制劑類型療效相似[21]，以及目前關(guān)于潑尼松龍及ACTH的最佳用量及持續(xù)時間的文獻(xiàn)證據(jù)有限，所以并未對其制劑類型及用法用量進(jìn)行限制。

在EEG高峰失律緩解率部分，考慮異質(zhì)性來源于W2014該項(xiàng)研究。4個研究除W2014對結(jié)局評估實(shí)施盲法外，余3項(xiàng)研究均未對評估者實(shí)施盲法，可能導(dǎo)致測量性偏倚的產(chǎn)生;各研究間臨床和/或方法學(xué)的多樣性是造成統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的原因。該部分納入研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但本文系統(tǒng)評價者在得到納入研究結(jié)果前未對可能與異質(zhì)性相關(guān)的納入研究特征進(jìn)行亞組分析，在得到異質(zhì)性較大結(jié)果時才對異質(zhì)性進(jìn)行探索分析，可能導(dǎo)致假設(shè)的產(chǎn)生。但考慮納入研究較少，僅有4個研究，所以異質(zhì)性分析的價值需謹(jǐn)慎對待。

本研究Meta分析提示，潑尼松龍與ACTH在治療IS痙攣發(fā)作緩解率、EEG高峰失律消失率方面療效相近。潑尼松龍?jiān)谶_(dá)到痙攣緩解時間所需時間更短。不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相當(dāng)，其中各研究報道不良反應(yīng)主要包括：易激惹、食欲增加、胃腸反應(yīng)、電解質(zhì)紊亂、皮膚反應(yīng)、精神神經(jīng)改變、體重增加、庫欣氏面容、高血壓、感染等。食欲增加、體重增加、頻繁哭鬧、腹脹、易怒在潑尼松龍組更常見[11]。在L2004中有1例患兒因嚴(yán)重高血壓住院2次（未具體說明為哪種干預(yù)措施）而退出研究。其他報道中偶有因感染而造成的直接死亡病例[22]。

綜上所述，潑尼松龍與ACTH在治療IS痙攣發(fā)作緩解率、EEG高峰失律消失率方面療效相近，潑尼松龍?jiān)谶_(dá)到痙攣緩解時間所需時間更短，可能提示潑尼松龍?jiān)诙唐谛Ч赡軆?yōu)于ACTH。目前關(guān)于潑尼松龍及ACTH治療IS的RCT較少，且現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)有限，對潑尼松龍與ACTH兩組藥物的最佳使用劑量、療程長短尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，兩者的最佳等效劑量亦尚不清楚。仍需要更多相關(guān)的大樣本臨床研究對結(jié)果予以支持。

參考文獻(xiàn)：

[1] Cone TE， Jr. On a peculiar form of infantile convulsions （hypsarrhythmia） as described in his own infant son by Dr. W.J. West in 1841[J]. Pediatrics，1970，46（4）：603.

[2] Knupp KG， Coryell J， Nickels KC， et al. Response to treatment in a prospective national infantile spasms cohort[J]. Ann Neurol， 2016，79（3）：475-484.

[3] Hodgeman RM， Kapur K， Paris A， et al. Effectiveness of once-daily high-dose ACTH for infantile spasms[J]. Epilepsy Behav，2016，59：4-8.

[4] Tibussek D， Klepper J， Korinthenberg R， et al. Treatment of Infantile Spasms： Report of the Interdisciplinary Guideline Committee Coordinated by the German-Speaking Society for Neuropediatrics[J]. Neuropediatrics， 2016，47（3）：139-150.

[5] Mackay MT， Weiss SK， Adams-Webber T， et al. Practice parameter： medical treatment of infantile spasms： report of the American Academy of Neurology and the Child Neurology Society[J]. Neurology，2004，62（10）：1668-1681.

[6] Watemberg N. Infantile spasms： treatment challenges[J]. Curr Treat Options Neurol， 2012，14（4）：322-331.

[7] Jones K， Snead OC， Boyd J， et al. Adrenocorticotropic hormone versus prednisolone in the treatment of infantile spasms post vigabatrin failure[J]. J Child Neurol， 2015，30（5）：595-600.

[8] Kossoff EH， Hartman AL， Rubenstein JE， et al. High-dose oral prednisolone for infantile spasms： An effective and less expensive alternative to ACTH[J]. Epilepsy & Behavior，2009，14（4）：674-676.

[9] Gowda VK， Narayanaswamy V， Shivappa SK， et al. Corticotrophin-ACTH in Comparison to Prednisolone in West Syndrome - A Randomized Study[J]. Indian journal of pediatrics， 2019，86（2）：165-170

[10] 蔣志平，彭騫，羅丹，等.潑尼松龍與促腎上腺皮質(zhì)激素治療嬰兒痙攣的臨床對比研究[J]. 實(shí)用藥物與臨床，2019（06）：634-637.

[11] Lux AL， Edwards SW， Hancock E， et al. The United Kingdom Infantile Spasms Study comparing vigabatrin with prednisolone or tetracosactide at 14 days： a multicentre， randomised controlled trial[J]. Lancet， 2004，364（9447）：1773-1778.

[12] Lux AL， Edwards SW， Hancock E， et al. The United Kingdom Infantile Spasms Study （UKISS） comparing hormone treatment with vigabatrin on developmental and epilepsy outcomes to age 14 months： a multicentre randomised trial[J]. The lancet Neurology，2005，4（11）：712-717.

[13] O’Callaghan FJK， Edwards SW， Alber FD， et al. Safety and effectiveness of hormonal treatment versus hormonal treatment with vigabatrin for infantile spasms （ICISS）： a randomised， multicentre， open-label trial[J]. The lancet neurology，2017，16（1）：33-42.

[14] O’Callaghan FJK， Edwards SW， Alber FD， et al. Vigabatrin with hormonal treatment versus hormonal treatment alone （ICISS） for infantile spasms： 18-month outcomes of an open-label， randomised controlled trial[J]. The Lancet Child and Adolescent Health，2018，2（10）：715-725.

[15] Wanigasinghe J， Arambepola C， Sri Ranganathan S， et al. The efficacy of moderate-to-high dose oral prednisolone versus low-to-moderate dose intramuscular corticotropin for improvement of hypsarrhythmia in West syndrome： a randomized， single-blind， parallel clinical trial[J]. Pediatric neurology，2014，51（1）：24-30.

[16] Wanigasinghe J， Arambepola C， Sri Ranganathan S， et al. Randomized， Single-Blind， Parallel Clinical Trial on Efficacy of Oral Prednisolone Versus Intramuscular Corticotropin on Immediate and Continued Spasm Control in West Syndrome[J]. Pediatric neurology，2015，53（3）：193-199.

[17] Wanigasinghe J， Arambepola C， Ranganathan SS， et al. Randomized， Single-Blind， Parallel Clinical Trial on Efficacy of Oral Prednisolone Versus Intramuscular Corticotropin： a 12-Month Assessment of Spasm Control in West Syndrome[J]. Pediatric neurology，2017，76：14-19.

[18] Hancock EC， Cross JH. Treatment of Lennox‐Gastaut syndrome[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews，2013（2）：CD003277 .

[19] Sillanp?? M， Riikonen R， Saarinen MM， et al. Long-term mortality of patients with West syndrome[J]. Epilepsia open，2016，1（1-2）：61-66.

[20] Graybeal ML， Fang VS， Landau RL. Enhancement of adrenal cortisol secretion after intravenous high dose dexamethasone[J]. J Clin Endocrinol Metab，1985，61（4）：607-611.

[21] Riikonen R. Recent advances in the pharmacotherapy of infantile spasms[J]. CNS Drugs， 2014，28（4）：279-290.

[22]? Mytinger JR， Weber A， Heyer GL. The response to ACTH is determined early in the treatment of infantile spasms[J]. Epileptic disorders： international epilepsy journal with videotape， 2015，17（1）：52-57.