葉酸營養狀況與宮頸癌發生及病理特征的相關性分析

張雅莉　劉向嬌　張莉　畢勝利

摘 要：目的：探討葉酸營養狀況與宮頸癌發生及術后病理特征的相關性。方法：回顧性收集自2020年2月—2022年9月在本院婦科就診的81例宮頸癌患者和86例健康體檢女性為研究對象。采用健康問卷收集患者年齡、初次性生活年齡、經陰道分娩史、孕次、吸煙、飲酒等一般情況資料，患者住院病歷及體檢報告收集2組研究對象高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染情況，以及宮頸癌患者術后病理信息。收集2組研究對象清晨空腹靜脈血檢測血清葉酸水平。葉酸營養狀況與宮頸癌發生的相關性采用 Spearson相關，多因素分析采用Logistic多元回歸。結果：與對照組相比，宮頸癌組患者年齡大，初次性生活年齡<23歲、孕次>2次以及高危型HPV感染者的人數多，差異均有統計學意義（P<0.05）。宮頸癌組患者血清平均葉酸水平低于對照組[（6.03±1.87） vs（4.76±1.49）ng/mL，P=0.011]，宮頸癌患者血清葉酸水平≤3.1 ng/mL人數高于對照組[（19/62） vs （5/81），P=0.009]，且血清葉酸水平與宮頸癌的發生呈顯著負相關（r=-0.518，P<0.05）。年齡、初次性生活年齡≥23歲、感染高危型HPV及葉酸水平≤3.1 ng/mL是宮頸癌發生的危險因素，均有OR>1、P<0.05。宮頸癌患者血清葉酸水平≤3.1 ng/mL與淋巴結轉移（r=-0.437）、臨床分期相關（r=-0.408），均有P<0.05。結論：葉酸營養狀況與宮頸癌的發生及術后較差的病理特征呈負相關，且血清葉酸水平≤3.1 ng/mL是發生宮頸癌的危險因素。女性應關注葉酸營養狀況，注意葉酸補充，以預防宮頸癌的發生發展。

關鍵詞：葉酸；宮頸癌；病理特征；危險因素

宮頸癌是常見的婦科腫瘤之一，發病率約占女性惡性腫瘤的第四位，而全球約1/3的患者發生在我國，且我國死亡率也高于眾多發達國家，嚴重威脅著我國女性的生命健康[1-2]。參與宮頸癌發生發展的因素眾多，高危型人乳頭瘤病毒（HPV）的持續感染已被證實與宮頸癌相關[3-4]，除此之外，過早性生活、多產、吸煙等因素也可能是宮頸癌發生發展的誘發因素[5-6]，但確切的危險因素尚未十分確定。近年來，一碳循環與宮頸癌間的關系逐漸被重視，而葉酸可提供一碳單位，其代謝結果幾乎影響著所有細胞生命活動，且也有研究顯示，葉酸缺乏與宮頸病變的發生及HPV高易感性相關[7]，本研究探討葉酸營養狀況與宮頸癌發生的相關性，以及與術后病理特征的相關性，為探尋宮頸癌危險因素提供新的營養代謝指標。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集自2020年2月—2022年9月在本院婦科就診的宮頸癌患者為研究對象，同時納入健康體檢中行高危型HPV檢測和薄層液基細胞學（TCT）檢查結果正常的女性為對照組研究對象。宮頸癌組患者納入標準：符合《宮頸癌診斷與治療指南（第四版）》[8]中宮頸癌的診斷標準；就診前3個月內未服用葉酸或含有葉酸的營養補充劑；已生育成年女性；就診期間行高危型HPV檢測。排除既往接受過宮頸手術；合并心、肺、肝、腎等嚴重臟器功能不全；合并其他系統惡性腫瘤及嚴重生殖系統炎癥；妊娠期或哺乳期婦女；子宮先天畸形。依據上述納入和排除標準，本研究共納入81例宮頸癌患者和86例正常女性。

1.2 方法

1.2.1 患者一般情況 在患者就診或體檢期間采用健康問卷收集患者一般情況資料，包括年齡、初次性生活年齡、經陰道分娩史、孕次、吸煙、飲酒等。根據患者住院病歷及體檢報告收集患者高危型HPV（包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、69）感染情況。

1.2.2 患者葉酸營養狀況測定 收集對照組和宮頸癌組患者清晨空腹靜脈血，葉酸營養狀況檢測采用生化免疫一體分析儀通過化學發光微粒子免疫分析技術進行。根據葉酸含量正常范圍為3.1～19.9 ng/mL，本研究以3.1 ng/mL為標準分為≤3.1 ng/mL和>3.1ng/mL。

1.2.3 宮頸癌患者術后病理信息收集 通過電子病歷系統，回顧性分析宮頸癌患者術后病理信息，包括淋巴結轉移、脈管轉移、分化程度、臨床分期。

1.3 統計分析

所有數據及資料收集后錄入Epidata數據庫進行整理和管理，采用SPSS 16.0進行數據統計分析。計數資料采用頻數表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗。采用 Spearson相關探討葉酸營養狀況與宮頸癌發生的相關性，多因素分析采用Logistic多元回歸。本研究將P<0.05定義為變量有差異。

2 結果與分析

2.1 研究對象一般情況描述

如表1所示，與對照組相比，宮頸癌組患者年齡大，初次性生活年齡<23歲、孕次>2次以及高危型HPV感染者的人數多，差異均有統計學意義（P<0.05）。

2.2 2組研究對象葉酸營養狀況比較

如表2 所示，宮頸癌組患者血清平均葉酸水平為（4.76±1.49）ng/mL，低于對照組[（6.03±1.87）vs （4.76±1.49）ng/mL，P=0.011]，且宮頸癌患者血清葉酸水平≤3.1 ng/mL人數高于對照組[（19/62）vs （5/81），P=0.009]。

2.3 葉酸營養狀況與宮頸癌的相關性分析

采用Sperman相關性分析，探討血清葉酸水平與宮頸癌的相關性，結果顯示，血清葉酸水平與宮頸癌的發生呈顯著負相關（r=-0.518，P<0.05）。另外，將一般情況描述中對照組和宮頸癌患者組間有差異的變量納入多因素分析，年齡、初次性生活年齡≥23歲、感染高危型HPV及葉酸水平≤3.1 ng/mL是宮頸癌發生的危險因素，均有OR>1、P<0.05（表3）。

2.4 宮頸癌患者葉酸營養狀況與術后病理特征的相關性分析

如表4所示，葉酸水平≤3.1 ng/mL與淋巴結轉移（r=-0.437）、臨床分期相關（r=-0.408），均有P<0.05。

3 討論

葉酸參與的已碳代謝對DNA、RNA、蛋白質的甲基化以及DNA的生物合成和功能維持產生重要影響，而葉酸缺乏或代謝異常則會使這些代謝發生紊亂，進而誘導和加速細胞癌變，故低葉酸狀態與癌癥的風險增加相關[9-10]。關于葉酸與宮頸癌的關系，一項納入了6篇病例對照研究的Meta分析結果顯示，葉酸缺乏與宮頸癌患病率增加相關，且此種相關在亞洲人群中更為明顯[11]。國內一項大型前瞻性隊列研究結果也表明，宮頸上皮內瘤變的患病風險與血清葉酸水平呈顯著負相關，而合并高危型HPV感染的患者，患病風險更高，即在人群資料中也證實了葉酸缺乏與宮頸癌的發生發展密切相關[12]。

關于葉酸缺乏影響宮頸癌發生發展的機制研究仍在不斷深入。首先，高危型HPV感染是宮頸癌發生發展的重要危險因素之一，這與HPV癌蛋白使P53和pRb抑癌基因失活相關[13]。而低葉酸水平會影響16型HPV的DNA基因組整合，進而影響和調節16型HPV的致癌作用[14]，且低葉酸水平可通過影響DNA甲基化和染色體損傷等途徑，對抑癌基因和促癌基因的表達和活性產生影響，進而導致宮頸癌的發生發展[15]。其次，葉酸可通過影響細胞分裂周期25C表達，對宮頸癌的發生、發展、轉移及預后產生一定影響，而25C是特異性磷酸酶家族中的一種細胞周期素，可介導DNA損傷修復，對細胞周期起到調控作用，及葉酸缺乏可通過擾亂細胞周期，影響腫瘤的發生發展[16]。另外，參與葉酸代謝和轉運的關鍵酶5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）和甲硫氨酸合成酶還原酶（MTRR）發生突變會使體內葉酸水平下降，進而影響宮頸癌的發生。除通過影響葉酸水平外，也有研究表明，攜帶 MTHFR C677T 基因型的患者似乎更易感染 16型和18型HPV，且MTHFR基因C667T多態性是宮頸癌發生的易感因素[17]。

除影響宮頸癌的發生發展以外，本研究還發現，葉酸水平與淋巴結轉移和臨床分期呈顯著負相關，這與國內多項研究結果一致[18-19]。究其原因，可能是葉酸水平低的患者通常伴隨著血清高同型半胱氨酸（Hcy）水平，而高Hcy引起的細胞毒性易誘發基因突變，導致細胞增殖異常，進而導致腫瘤的發生，且研究也顯示，血清Hcy水平與宮頸癌的分期相關[18]。

綜上所述，葉酸營養狀況與宮頸癌的發生，術后病理中淋巴結轉移及臨床分期呈顯著負相關，且血清葉酸水平≤3.1 ng/mL是宮頸癌發生的獨立危險因素。臨床上應關注育齡期女性，尤其是存在高危型HPV感染、宮頸上皮內瘤變患者的葉酸營養狀況，及時補充，以預防宮頸癌的發生發展。

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Correlation Analysis of Folic Acid Nutritional Status with The

Occurrence and Pathological Characteristics of Cervical Cancer

ZHANG Ya-li，LIU Xiang-jiao，ZHANG Li，BI Sheng-li

（Department of Gynecology，Second Affiliated Hospital of Hebei North University，Zhangjiakou 075100，China）

Abstract：ObjectiveTo investigate the correlation between folic acid nutritional status and cervical carcinogenesis and postoperative pathological features.MethodWe retrospectively collected 81 patients with cervical cancer and 86 women with health checkups who attended our gynecology department from February 2020 to September 2022 as study subjects. Health questionnaires were used to collect general information on patients' age，age at first sex，history of transvaginal delivery，number of pregnancies，smoking and alcohol consumption，and information on high-risk human papilloma virus （HPV） infection and postoperative pathology of cervical cancer patients in both study groups were collected from patients′ inpatient medical records and physical examination reports. Early morning fasting venous blood was collected for serum folate levels in both study groups. The correlation between folic acid nutritional status and cervical carcinogenesis was performed using Spearson correlation，and logistic multiple regression was used for multifactorial analysis. ResultThere was a statistically significant difference （P<0.05） in the number of patients in the cervical cancer group who were older，had their first sexual intercourse at <23 years of age，had >2 pregnancies，and had high-risk HPV infection compared with the control group. The mean serum folate level was lower in the cervical cancer group than in the control group [（6.03±1.87） vs（4.76±1.49） ng/mL，P=0.011）]，and the number of patients with serum folate level ≤3.1 ng/mL was higher in the cervical cancer group than in the control group [（19/62） vs （5/81），P=0.009]，and there was a significant negative correlation between serum folate level and the occurrence of cervical cancer （r=- 0.518，P<0.05）. Age，age at first sex ≥ 23 years，infection with high-risk HPV and folic acid level ≤ 3.1 ng/mL were risk factors for the development of cervical cancer，all with OR>1，P<0.05. Serum folic acid level ≤ 3.1 ng/mL was associated with lymph node metastasis （r=-0.437） and clinical stage （r=-0.408） in patients with cervical cancer，all with P<0.05. ConclusionFolic acid nutritional status was negatively associated with the development of cervical cancer and poorer postoperative pathological features，and serum folate levels ≤3.1 ng/mL were a risk factor for the development of cervical cancer. Women should pay attention to folic acid nutritional status and pay attention to folic acid supplementation to prevent the development of cervical cancer.

Keywords：folic acid; cervical cancer; pathological feature; risk factor

作者簡介：張雅莉（1981— ），女，碩士，副主任醫師，研究方向：婦科惡性腫瘤研究和臨床治療。