降壓治療對白大衣高血壓病人預后影響的Meta分析

劉金婷　李彬　石榴　岳耀彬　梁霄　李嘉琦　陳羿璇　羅雅瀾

摘要 目的：通過Meta分析探討降壓治療對白大衣高血壓（WCH）病人預后的影響。方法：計算機檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library和Web of Science數據庫中降壓治療對WCH病人預后影響的相關文獻。由2名研究員獨立對納入文獻進行質量評價并提取文獻資料，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果：納入8篇文獻，涉及2 886例受試者，包括914例服用降壓藥物的WCH病人和1 972例未經治療的WCH病人，隨訪時間為1.0～10.9年。Meta分析顯示，接受降壓藥物治療的WCH病人心血管事件發生率高于未經治療的WCH病人［RR＝1.67，95%CI（1.35，2.06），P＜0.000 01］；在進行亞組分析時，年齡≤60歲的WCH病人中，接受降壓治療的心血管事件發生率低于未經治療，但差異無統計學意義［RR＝0.90，95%CI（0.51，1.59），P＝0.72］。結論：現有證據表明，接受過降壓治療的WCH病人心血管事件風險未降低。由于納入研究較少和降壓治療不明確等局限性，仍需要大量隨機對照試驗確認降壓治療對WCH病人是否有效。

關鍵詞白大衣高血壓；降壓治療；心血管事件；預后；Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.023

The Effect of Antihypertensive Agents on White Coat Hypertension： a Meta－analysis

LIU Jinting， LI Bin， SHI Liu， YUE Yaobin， LIANG Xiao， LI Jiaqi， CHEN Yixuan， LUO Yalan

Logistics University of PAP， Tianjin 300162， China

Corresponding Author LI Bin， E－mail： xxlibin2006@163.com

Abstract Objective：To investigate the effect of antihypertensive agents on the prognosis of patients with white coat hypertension（WCH）.Methods：Literatures of the effects of antihypertensive agents on the prognosis of WCH patients were searched through PubMed，EMbase，the Cochrane Library and Web of Science databases.Two researchers independently evaluated the quality of the included literature and extracted the literature data.Meta－analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results：A total of 8 literatures were included，involving 2 886 subjects，including 914 WCH patients taking antihypertensive drugs and 1 972? WCH patients without treatment with medicine.The average follow－up period ranged from 1.0 to 10.9 years.Meta－analysis showed that the incidence of cardiovascular events in WCH patients treated with antihypertensive drugs was higher than that in untreated WCH patients （RR＝1.67，95%CI 1.35－2.06，P＜0.000 01）.In subgroup analysis，the incidence of cardiovascular events in WCH patients≤60 years of age receiving antihypertensive therapy was lower than that in untreated WCH patients，but the difference showed no statistically significant （RR＝0.90，95%CI 0.51－1.59，P＝0.72）.Conclusion：The available evidence suggests that the risk of cardiovascular events is not reduced in WCH patients who treated with antihypertensive agents.Due to? the few studies included in this meta－analysis and the ambiguity of antihypertensive treatment，a large number of randomized controlled trials are still needed to confirm the effectiveness of antihypertensive treatment for WCH.

Keywords White coat hypertension; antihypertensive agents; the risk of cardiovascular events; prognosis; meta－analysis

白大衣高血壓（white coat hypertension，WCH）是指血壓在診室內升高，但在診室外通過24 h動態血壓測量（ABPM）和/或家庭血壓監測（HBPM）為正常血壓值的一種特殊類型的高血壓［1］。2018年歐洲高血壓學會（ESH）/歐洲心臟病學會（ESC）指南并未規定WCH的診斷標準［2］。2017年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）指南建議將診室外日間血壓（即＜130/80 mmHg）作為檢測WCH的唯一診斷標準［3］。WCH自20世紀80年代提出以來一直未能得到重視。盡管各研究得出的WCH患病率不盡相同，但WCH可占診室高血壓人群的30%～40%［2］。目前，WCH病人是否應服用降壓藥物尚未明確。2020年國際高血壓（ISH）指南指出，如果WCH病人心血管風險較低且沒有靶器官損害，則不需要藥物治療［4］。已有研究證實，WCH病人存在靶器官損害［5－8］，但降壓治療是否會改善WCH遠期預后尚不清楚。目前，有薈萃分析已經研究了WCH與心血管事件風險間的相關性［9－10］，本研究系統評價降壓藥物治療對WCH病人遠期預后的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

遵循MOOSE指南。檢索時限為建庫至2020年8月1日，檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science數據庫。檢索策略為主題詞＋自由詞。該研究已在PROSPERO注冊，ID：CRD4200182960。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：1）研究對象為WCH病人；2）研究對象年齡≥18歲；3）隨訪時間＞1年；4）病例對照研究或隊列研究；5）結局指標包含心血管事件風險。

排除標準：1）病案報道、會議摘要等非對照性研究；2）針對同一研究對象重復發表的文獻；3）研究對象為妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2名研究員獨立篩選文獻，對納入研究進行全文閱讀，按預先指定的方案提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第3名研究者協助診斷。對于缺乏資料的文獻，盡量與原作者取得聯系予以補充。提取資料：1）基線資料包括發表年份、國家、研究對象總數、男性占比、年齡、隨訪年份、血壓、合并癥等；2）結局指標包括心血管事件（冠心病、充血性心力衰竭、腦卒中、心肌梗死、外周動脈疾病、血運重建、短暫性腦缺血發作、心絞痛等）。

1.4 文獻質量評價

隊列研究的方法學質量評價使用紐卡斯爾－渥太華量表（NOS）。隨機對照試驗使用Cochrane Collaboration工具。

1.5 統計學處理

數據提取使用Microsoft Excel。使用RevMan 5.3軟件進行分析。采用Q值和I2值對納入臨床研究的異質性進行分析。若I2＜50%，采用固定效應模型進行分析，若I2＞50%，則采用隨機效應模型。以比值比（risk ratio，RR）及其95%置信區間（95%confidence interval，95%CI）描述各研究的效應值。根據各研究的95%CI及合并效應量的95%CI繪制森林圖，采用漏斗圖檢驗發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及基本特征

最初檢索到相關文獻2 305篇，剔除重復文獻后剩余1 810篇，閱讀標題和摘要后去除文獻1 763篇，閱讀全文后排除39篇，最終納入8篇文獻［11－18］。具體篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及質量評價

共納入8項研究［11－18］，涉及2 886例受試者，包括914例服用降壓藥物的WCH病人（治療組）和1 972例未經治療的WCH病人（對照組）。1項研究在亞洲，5項研究在歐洲，2項研究跨多個地區。4項研究是基于人群的研究，2項研究從門診招募受試者，2項研究包括轉診到大學醫院的受試者。5項研究用ABPM評估診室外血壓，3項研究用HBPM評估。6項研究設定的診室外正常血壓＜135/85 mmHg，1項研究設定的診室外正常血壓＜130/80 mmHg，1項研究設定的診室外正常血壓＜130/85 mmHg。隨訪時間為1.0～10.9年。納入研究的基本特征及質量評價見表1，研究對象的基線血壓和合并癥情況見表2和表3。

2.3 Meta分析

2.3.1 降壓治療對WCH病人心血管事件風險的影響

納入8項研究［11－18］均報道了心血管事件風險，各研究間異質性較小（I2＝22%），故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，與對照組相比，治療組心血管事件發生率升高［RR＝1.67，95%CI（1.35，2.06），P＜0.000 01］，詳見圖2。盡管研究的異質性I2＝22%，但仍進行了亞組分析，以探索研究之間的潛在差異同時解釋出現異質性的原因。

2.3.2 亞組分析

2.3.2.1 按年齡分組

治療組年齡≤60歲的WCH病人心血管事件發生率低于對照組，但差異無統計學意義［RR＝0.90，95%CI（0.51，1.59），P＝0.72］；治療組年齡＞60歲的WCH病人心血管事件發生率高于對照組，差異有統計學意義［RR＝1.88，95%CI（1.49，2.38），P＜0.000 01］。詳見圖3。

2.3.2.2 按心血管疾病史分組

5項研究［11－15］報道了心血管疾病史，各研究間異質性可接受（I2＝0%），故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，治療組心血管事件發生率高于對照組，差異有統計學意義［RR＝1.96，95%CI（1.50，2.58），P＜0.000 01］。

2.3.2.3 按隨訪時間分組

4項研究［11，13，16－17］隨訪時間≤8年，各研究間異質性可接受（I2＝0%），故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，治療組心血管事件發生率高于較對照組，但差異無統計學意義［RR＝1.13，95%CI（0.71，1.79），P＝0.62］。另外4項研究［12，14－15，18］隨訪時間＞8年，各研究間異質性可接受（I2＝0%），故采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，治療組心血管事件發生率高于對照組，差異有統計學意義［RR＝1.90，95%CI（1.49，2.41），P＜0.000 01］。詳見圖4。

2.4 發表偏倚分析

用于評估發表偏倚的研究數量較少，但漏斗圖未顯示明顯的發表偏倚。

3 討 論

已有多個薈萃分析證實無論WCH病人是否接受治療，其發生心血管事件的風險均明顯高于正常血壓者［9－10，19］。但沒有發現相關研究是對接受過降壓治療和未接受治療的人群進行比較。本研究結果表明，降壓治療對于能否改善WCH的心血管預后仍存在爭議。因為無論采用何種分組方法，WCH病人在長期隨訪期間發生心血管事件的風險都會增加。提示對WCH病人進行醫療干預的效果可能有限。同時，本研究結果還表明，WCH病人的體質指數普遍較高，有研究者指出，WCH很可能是一種與代謝綜合征相關的疾病［20］，并建議WCH的管理應側重于預防體重過度增加［21］。

WCH的發病機制尚未闡明，氧化應激和自主神經功能失衡可能參與WCH的形成。有研究發現，WCH病人的氧化劑水平明顯高于正常血壓者，而抗氧化劑水平明顯低于正常血壓者［22］。氧化應激會導致大量活性氧釋放，促進血管收縮和重塑，增加全身血管阻力，從而升高血壓［23］。此外，自主神經功能失調也可能導致WCH的發生。有研究發現，在WCH病人的心率和血壓變異性中高頻（HF）降低，低頻（LF）/HF升高［24］。HF主要反映副交感神經活動，LF/HF比值是判斷交感神經和副交感神經活動是否平衡的指標。提示WCH病人體內副交感神經活動受到抑制，交感神經活動增強［25］。

本研究沒有得出使用降壓藥物有利于WCH病人長期預后的結論。1）接受降壓治療的病人有多種合并癥，心血管疾病風險本身就較高，如Cacciolati等［11］和Stergiou等［15］報道了兩組WCH病人既往心血管疾病情況，接受過降壓治療的WCH病人既往有心血管疾病史的比例遠高于未接受過治療的WCH病人，這也就預示著接受過降壓治療的WCH病人遠期心血管事件風險會高于未治療WCH病人。2）接受降壓治療的持續時間不準確，納入研究中只能獲取到基線降壓藥服用比例，在多年隨訪中，未能詳細記載降壓藥服用時間和種類，因此可能會因為缺乏持續用藥的情況，從而心血管事件的風險增加。3）納入研究中受試者的平均年齡為62歲，在長達多年的隨訪后，高齡已然成為心血管事件風險的重要危險因素，因此，年齡過高和隨訪時間過長也是本研究未出現陽性結果的原因。4）對于僅在診室內血壓升高，診室外血壓正常的病人，降壓藥的副作用可能大于其治療效果。

本研究的主要局限性：在隨訪期間缺乏關于血壓水平、降壓治療和其他危險因素的信息，會影響研究結果。前期查閱文獻發現，有關WCH的文獻較少，其中針對WCH人群的大型試驗更少。本研究所需要的數據僅是納入研究中的亞組分析，所以對于WCH病人的基線特征、隨訪情況等記載甚少。在對年齡分組分析時，治療組年齡≤60歲WCH病人的心血管事件發生率低于對照組，在對隨訪時間分組時，治療組隨訪時間≤8年的心血管事件發生率與對照組比較差異無統計學意義，提示年齡、隨訪時間等因素會影響研究結果。降壓治療是否可以給WCH病人帶來益處尚未有定論，今后臨床應針對WCH病人開展隨機對照試驗，保證基線數據的可比性，盡量減少合并癥、年齡等因素對研究結果帶來的影響，從而客觀評價降壓治療是否對WCH病人遠期預后有利。

參考文獻：

［1］CUSPIDI C，TADIC M，SALA C，et al.Targeting white coat hypertension：is the daytime enough？［J］.American Journal of Hypertension，2020，33（8）：703－704.

［2］ WILLIAMS B，MANCIA G，SPIERING W，et al.2018 ESC/ESH Guidelines for themanagement of arterial hypertension ［J］.European Heart Journal，2018，39（33）：3021－3104.

［3］WHELTON P K，CAREY R M，ARONOW W S，et al.2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention，detection，evaluation，and management of high blood pressure in adults：executive summary：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines［J］.Circulation，2018，138（17）：e426－e483.

［4］UNGER T，BORGHI C，CHARCHAR F，et al.2020 International Society of Hypertension global hypertension practice guidelines［J］.Journal of Hypertension，2020，38（6）：982－1004.

［5］COCCINA F，PIERDOMENICO A M，ROSA M D，et al.Risk of atrial fibrillation in masked and white coat uncontrolled hypertension［J］.American Journal of Hypertension，2021，34（5）：504－510.

［6］CAI P，ZHONG W T，WANG Y，et al.Effects of white－coat，masked and sustained hypertension on coronary artery stenosis and cardiac arrhythmia［J］.Hypertension Research，2020，43（2）：121－131.

［7］HELVACI M R，KAYA H S，SEYHANLI M，et al.White coat hypertension in definition of metabolic syndrome［J］.International Heart Journal，2008，49（4）：449－457.

［8］CURGUNLU A，KARTER Y，UZUN H，et al.Hyperhomocysteinemia：an additional risk factor in white coat hypertension［J］.International Heart Journal，2005，46（2）：245－254.

［9］FUJIWARA T，MATSUMOTO C，ASAYAMA K，et al.Are the cardiovascular outcomes of participants with white－coat hypertension poor compared to those of participants with normotension？ A systemic review and meta－analysis［J］.Hypertension Research，2019，42（6）：825－833.

［10］COHEN J B，LOTITO M J，TRIVEDI U K，et al.Cardiovascular events and mortality in white coat hypertension：a systematic review and meta－analysis［J］.Annals of Internal Medicine，2019，170（12）：853－862.

［11］CACCIOLATI C，HANON O，DUFOUIL C，et al.Categories of hypertension in the elderly and their 1－year evolution.The Three－City Study［J］.Journal of Hypertension，2013，31（4）：680－689.

［12］FAGARD R H，VAN DEN BROEKE C，CORT P D.Prognostic significance of blood pressure measured in the office，at home and during ambulatory monitoring in older patients in general practice［J］.Journal of Human Hypertension，2005，19（10）：801－807.

［13］HNNINEN M R，NIIRANEN T J，PUUKKA P J，et al.Prognostic significance of masked and white－coat hypertension in the general population：the Finn－Home study［J］.Journal of Hypertension，2012，30（4）：705－712.

［14］OHKUBO T，KIKUYA M，METOKI H.Prognosis of "masked" hypertension and "white－coat" hypertension detected by 24－h ambulatory blood pressure monitoring.10－year follow－up from the ohasama study［J］.ACC Current Journal Review，2005，14（11）：22.

［15］STERGIOU G S，ASAYAMA K，THIJS L，et al.Prognosis of white－coat and masked hypertension：international database of home blood pressure in relation to Cardiovascular Outcome［J］.Hypertension，2014，63（4）：675－682.

［16］FARIA J，MESQUITA－BASTOS J，BERTOQUINI S，et al.Long－term cardiovascular risk of white－coat hypertension with normal night－time blood pressure values［J］.Blood Pressure Monitoring，2019，24（2）：59－66.

［17］POLNIA J J，GAMA G M，SILVA J A，et al.Sequential follow－up clinic and ambulatory blood pressure evaluation in a low risk population of white－coat hypertensive patients and in normotensives［J］.Blood Pressure Monitoring，2005，10（2）：57－64.

［18］FRANKLIN S S，THIJS L，HANSEN T W，et al.Significance of white－coat hypertension in older persons with isolated systolic hypertension：a meta－analysis using the International Database on Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Relation to Cardiovascular Outcomes population［J］.Hypertension，2012，59（3）：564－571.

［19］HUANG Y L，HUANG W J，MAI W Y，et al.White－coat hypertension is a risk factor for cardiovascular diseases and total mortality［J］.Journal of Hypertension，2017，35（4）：677－688.

［20］HELVACI M R，SEVINC A，CAMCI C，et al.Treatment of white coat hypertension with metformin［J］.International Heart Journal，2008，49（6）：671－679.

［21］HELVACI M R，KAYA，DURU M，et al.What is the relationship between white coat hypertension and dyslipidemia？［J］.International Heart Journal，2008，49（1）：87－93.

［22］YILDIRIM E，IPEK E，BAVUNOGLU I，et al.The impact of protein oxidation on sustained and white coat hypertension［J］.Anatolian Journal of Cardiology，2017，17（3）：210－216.

［23］HAMRAHIAN S M，FALKNER B.Hypertension in chronic kidney disease［M］//ISLAM M S.Advances in Experimental Medicine and Biology.Cham：Springer International Publishing，2016：307－325.

［24］SHENG C S，LI F K，CHENG Y B，et al.Blood pressure and heart rate variability and baroreflex sensitivity in white－coat，masked，and sustained hypertension［J］.Hypertension Research，2020，43（8）：772－780.

［25］MANCIA G，GRASSI G.The autonomic nervous system and hypertension［J］.Circulation Research，2014，114（11）：1804－1814.

（收稿日期：2022－03－03）

（本文編輯郭懷印）

通訊作者 李彬，E－mail：xxlibin2006@163.com

引用信息 劉金婷，李彬，石榴，等.降壓治療對白大衣高血壓病人預后影響的Meta分析［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（1）：123－128.